资源简介

(共124张PPT)
β-内酰胺类抗生素
目标要求
掌握β-内酰胺类抗生素的作用机制；
掌握天然青霉素的构效关系、抗菌谱、体内过程
及特点、临床应用、不良反应和防治措施；
掌握广谱青霉素类、抗绿脓杆菌青霉素类的抗菌
谱及临床用途；
掌握第三、四代头孢菌素类抗生素的特点。
1
目标要求
了解β-内酰胺类抗生素的影响因素、抗菌类型和耐药机制。
了解非典型β-内酰胺类抗生素所包括的药物药名及其临床应用状况。
熟悉β-内酰胺类抗生素的概念、分类及各类所包
括的药物及其药名。
熟悉半合成青霉素的分类及各类所包括的药物及
其药名；
熟悉头孢菌素类抗生素的发展趋势及各代特点。
2
3
目标要求
是微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的一种具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。
抗生素
β-内酰胺类抗生素
是一类化学结构中含有 -内酰胺环抗生素。 -内酰胺环是发挥生物活性的必须基团。
-内酰胺类抗生素
( -lactam antibiotics)
常见的β-内酰
胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素的分类
青霉素类
头孢菌素类
新型的β-内酰胺抗生素类
氧头孢烯类
单环β-内酰胺类
β-内酰胺酶抑制剂
天然青霉素类
半合成青霉素类
按结构及作用特点分类
碳青霉烯类
头霉素类
与细菌作用时，β-内酰胺环开环与
细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长.
由于β-内酰胺环为四元环是平面结构，其分子张力比较大，但与稠合环不共平面，两环沿稠合边折叠，化学性质不稳定，易开环失活，也易被细菌体内β-内酰胺酶酶解开环—耐药。
所有β-内酰胺类抗生素中，青霉素及头孢菌素两类抗生素占主导地位。
一、构效关系
β-内酰胺环
两类化合物分子中均含有β-内酰胺四元环的桥环化合物，青霉素为β-内酰胺环与氢化噻唑并合的桥环，而头孢菌素则为β-内酰胺环与氢化噻嗪环并合的桥环，因而比β-内酰胺单环更加稳定。
一、构效关系
青霉素类 头孢菌素类
两类药物分子中均含有羧基，青霉素为2位羧基，头孢菌素也为2位羧基，这两类药物均具有酸性，能与碱金属如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高。
一、构效关系
两类药物分子中均含有可与各种酰基取代形成半合成β-内酰胺类抗生素的伯胺基，青霉素族抗生素在6位，而头孢菌素族抗生素在7位，分别为6-氨基青霉烷酸（6-APA）和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
一、构效关系
6-APA和7-ACA是β-内酰胺类抗生素保持其生物活性的基本机构，通过对二者6位和7位侧链不同酰基的引入，可调节其抗菌谱、对酶的作用方式、抗菌作用的强度及理化性质。
一、构效关系
两类药物分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的2，5，6位和头孢菌素的6，7位，因而均具有旋光性。
头孢菌素类抗生素的3位侧链的次甲基处于丙烯位，其氢可被其他取代基取代，此部位的改变可以增加抗菌活性和改变其药物代动力学性质。
一、构效关系
β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌。
细胞壁
线状短肽
黏肽
黏肽转肽酶
β-内酰胺类抗生素
阻断
（维持细菌胞浆高渗状态）
二、作用机制
青霉素类
（Penicillins）
(一)天然青霉素
(二)半合成青霉素
三、青霉素类抗生素
1.来源：青霉菌的培养液中提取获得。
2.结构：苄基的侧链和母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）组成。其母核中的β-内酰胺环为抗菌活性所必需部分，不能裂解，如此环断裂，则其抗菌作用消失。侧链则与抗菌活性和药理特性有关。
(一)天然青霉素
1928年7月下旬，弗莱明将众多培养基未经清洗就摞在一起，放在试验台阳光照不到的位置，就去休假了。回来，发现培养基边缘有一块因溶菌而显示的惨白色，因此发现青霉素，并于次年6月发表。
该论文使其1945年获诺贝尔奖。
匈牙利1981年发行了弗莱明诞生100周年的纪念邮票。
青霉素的发现
相关链接
A
B
β-内酰胺环
主核：6-氨基青霉烷酸
6-APA
A-氢化噻唑环
B-β内酰胺环
侧链：R- C-
O
(一)天然青霉素
【化学名】（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸。
青霉素又名苄青霉素、天然青霉素G、青霉素G（缩写PG）
(Benzylpenicillin)
3.典型药物：
(一)天然青霉素
青霉素
本品是一个有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂。临床上常用其钠（或钾）盐以增强其水溶性。
由于水溶液不稳定，易分解，临床上使用粉针剂。
母核中含有3个手性碳原子，其立体构型为2S，5R，6R
母核中β-内酰胺环和氢化噻唑环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内酰胺中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共轭，稳定性极差，易受亲核或亲电试剂进攻,环破裂而失效。
【构效关系】
(一)天然青霉素
(一)天然青霉素
不耐碱、不耐酸、不耐酶。
在碱液中，裂解为D-青霉胺和青霉醛。
酸性条件下，在pH=2时，分解为青霉二酸；在pH=4时，分解为青霉烯酸，经分子重排生成青霉二酸，在强酸或氯化汞条件下裂解为D-青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服。
青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些细菌产生一种叫β-内酰胺酶的物质，能使β-内酰胺环开环，失去抗菌活性。这是细菌易对青霉素耐药的原因。
青霉素的分解反应
OH-，H2O
青霉素酶，醇
青霉酸
pH=2
pH=4
青霉二酸
青霉烯酸
95%乙醇
HgCl2,H2O
D-青霉胺
青霉醛
H+
酸性条件
青霉酸
案例:某女，50岁，肺部感染，发热数日，并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理？
分析：不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH>8，使青霉素G失效。其他碱性注射液，如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等，都不能与青霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用：维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。
课堂讨论
青霉素不能口服，是否可以制备成水针剂供药用？
不可以。
因为青霉素结构中的β-内酰胺环很不稳定，制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性。所以临床常制成粉针，注射前用灭菌注射用水现配现用。
课堂讨论
为什么制备青霉素G钾盐时只能用青霉素G与醋酸钾醇溶液作用？
因为青霉素G在碱性中不稳定，易发生水解反应而导致其失效，所以成盐时可采用有机酸的钾盐进行，而且不能使用水作溶剂；此时有机酸的酸性应小于药物的酸性，置换反应才易进行，如只能用青霉素G与醋酸钾醇溶液作用。
课堂讨论
本品的钠或钾盐水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或过量盐酸中溶解。本品在酸性条件下加热，再加盐酸羟胺和三氯化铁显紫红色。此反应也为β-内酰胺环的共同鉴别反应。
(一)天然青霉素
【鉴别】
(一)天然青霉素
【药动学特征】
不宜口服、宜注射
主要分布细胞外液
以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤。90%经肾小管分泌。t1/2 为 0.5-1h，PAE6-12h。
延长作用时间：ⅰ 丙磺舒竞争肾小管分泌，两药合用提高青霉素的血药浓度。ⅱ与分子量较大的胺制成难溶性盐，如普鲁卡因青霉素，苄星青霉素，使之缓慢吸收。ⅲ将PG羧基酯化，在体内缓慢释放。
(一)天然青霉素
【抗菌谱】
大多数革兰氏阳性菌如：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、白喉棒状杆菌等；
革兰氏阴性球菌如：脑膜炎球菌、敏感淋病奈氏菌；
放线菌和致病的螺旋体如：梅毒螺旋体、钩端螺旋体。
(一)天然青霉素
【抗菌特点】
是一种杀菌剂。
对繁殖期的细菌作用强，对静止期的细菌作用弱。
对革兰氏阴性杆菌作用弱、因细胞壁粘肽少、外层有大量脂蛋白和胞浆渗透压低。
对人体毒性小。
【抗菌机制】
青霉素类药物可与敏感菌胞浆膜上靶分子青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs）结合，造成细胞壁缺损，菌体内渗透压高，促使细菌裂解、死亡。
(一)天然青霉素
【耐药性】
金萄菌易产生。
机制(1)产生β内酰胺酶(青霉素酶)
(2)PBPS的靶位变化、与抗生素亲和力低。
(3)细胞壁通透性改变，药物进入菌体内减少。
(一)天然青霉素
【临床用途】
①.革兰阳性球菌感染
溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等革兰阳性球菌感染首选药；草绿色链球菌和肠球菌引起心内膜炎的首选药。
②.革兰阳性杆菌感染
治疗白喉、破伤风、气性坏疽应配合特异的抗毒素血清。
G+细菌感染首选药
③革兰阴性球菌感染
治疗脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎的首选药。
④螺旋体感染
治疗梅毒、钩端螺旋体病的首选药。
⑤放线菌病
宜大剂量、长疗程使用，必需时做外科引流或切开感染灶。
(一)天然青霉素
(一)天然青霉素
【不良反应】
(1)过敏反应：
发生率约1%～10%（平均5%）, 各种类型的变态反应都可出现。
① 皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严重。
②过敏性休克少见，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。
过敏性休克预防：
详询过敏史
避免滥用和局部用药
避免在饥饿时用药
备好急救药和抢救设备
做皮试
注射液现用现配
用药后观察30min
相关链接
过敏原包括内源性和外源性
外源性来自生物合成时带入残留量的蛋白多肽类杂质。
内源性来自于生产、储存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物。
青霉噻唑基作为过敏原的主要抗原决定簇，由于不同侧链都能形成此过敏原，故青霉素类抗生素具有强烈的交叉过敏反应，应进行皮试。
(一)天然青霉素
(2)神经毒性
青霉素脑病 鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。
(3)赫氏反应
治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。
(4)局部刺激 疼痛、硬结
PG的缺点
不耐酸， PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效。
抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效。
过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质。
耐药性问题。
(二)半合成的青霉素
PK有一个脂肪长链，体外抗菌活性比PG好，但在体内分解迅速，实际效果不如PG。
其它天然青霉素
PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移，本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐，口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。
(二)半合成的青霉素
(二)半合成的青霉素
1.半合成青霉素改造方法
耐酸青霉素：6-酰胺的α-位引入吸电子基，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如非奈西林，丙匹西林，阿度西林等。
耐酸，可口服；
不耐酶，对耐药金葡菌无效；
抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。
(二)半合成的青霉素
2.半合成青霉素的结构特征
非奈西林（phenethillin）
丙匹西林（propicillin α侧链为乙基）
(二)半合成的青霉素
耐酶青霉素 在青霉素酰胺侧链的α-碳原子上引入空间位阻大的基团，可保护β-内酰胺环，增强对β-内酰胺酶的稳定性。如三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林等。
耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染
耐酸——可口服，严重感染时采用肌肉或静脉给药。
(二)半合成的青霉素
三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶，甲氧西林是第一个用于临床的耐酶青霉素，但不能口服，活性较低。
(二)半合成的青霉素
【化学名】（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异噁唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。
(Oxacillin Sodium)
(二)半合成的青霉素
苯唑西林
苯唑西林是以异恶唑取代甲氧西林的苯环，于C-3，C-5再被苯基和甲氧基取代。
(二)半合成的青霉素
苯基兼有吸电子和空间位阻的作用，因此，侧链含有苯甲异恶唑环的苯唑西林形成了耐酶，耐酸的新类型，抗菌作用也较好。
广谱半合成青霉素 在青霉素酰胺侧链的α-碳原子上引入氨基，扩大了抗菌谱。如氨苄西林，引入羧基或磺酸基得到羧苄西林及磺苄西林等，对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较强的作用；将氨苄或羟氨苄西林侧链的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。
(二)半合成的青霉素
①氨苄西林类
主要为氨基青霉素类。
其特点是抗菌谱广，对G+和G-均有杀灭作用，对G-优于青霉素，对铜绿假单胞菌无效。
用于各种敏感菌引起的全身感染。氨苄西林用于脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌及流感嗜血杆菌引起的脑膜炎治疗；可用于幽门杆菌引起的消化性溃疡及伤寒、副伤寒的治疗。
(二)半合成的青霉素
【构效关系】
a.有无水物和三水合物两种形式，临床用其钠盐，为白色结晶或结晶性粉末，味微苦，有引湿性，在水中易溶。
(二)半合成的青霉素
氨苄西林钠
(Ampicillin Sodium)
b.侧链为苯甘氨酸，故存在手性碳原子,加上6-APA原有的三个手性碳，共四个，临床使用其右旋体。
(二)半合成的青霉素
c.水溶液不稳定，除会发生青霉素的各种分解反应外，还可在室温放置24h生成无抗菌活性聚合物。其主要原因是侧链中游离的氨基具有亲核性，可以直接进攻β-内酰胺环的羰基，而使之发生开环聚合反应。凡是含有游离氨基侧链的β-内酰胺类抗生素都会发生类似聚合反应。
(二)半合成的青霉素
水解及聚合反应
(二)半合成的青霉素
【鉴 别】本品具有α-氨基酸的性质，与茚三酮试液作用显紫色，加热后显红色。还具有肽键结构，可发生双缩脲反应开环，使碱性酒石酸铜还原显紫色。
【相互作用】与氯唑西林等量混合粉针剂为氨氯西林，两者联用，抗药性能互补，可用于产酶金黄色葡萄球菌引起的感染。
(二)半合成的青霉素
【临床应用】为肠球菌感染的常选药物，主要用于大肠埃希菌、变形杆菌及志贺菌等引起的胆道和肠道感染，脑膜炎双球菌、肺炎球菌及流感杆菌等引起的脑膜炎等。
因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性，两种因素都会促进氨苄西林的分解，从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率，所以两者不能混合注射。而生理盐水则无上述两种影响因素。
氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射液合用，而溶于生理盐水中静滴？
课堂讨论
1.抗菌谱与氨苄西林相同，含有Ar-OH，口服吸收较好。
2.临床用于敏感菌所致呼吸道、尿路、胆道等感染及伤寒治疗，因对幽门螺杆菌作用较强，也用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。
(二)半合成的青霉素
阿莫西林(羟氨苄西林)
②抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
G+，G-均有效，不耐酸，仅供注射用。对铜绿假单胞菌，变形杆菌作用强大。用于铜绿假单胞菌及大肠埃希菌所引起的各种感染。
包括羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林。
【构效关系】a.白色结晶性粉末，无臭，略有引湿性。易溶于甲醇，溶于无水乙醇和丙酮，极微溶于水。临床用其钠盐。
哌拉西林
b.为氨苄西林的衍生物，在α-氨基上引入极性较大的基团后，改变其抗菌谱，具有抗假单胞菌的活性
【药物配伍】由于对β-内酰胺酶不稳定，由β-内酰胺酶抑制剂三唑巴坦与本品（1：8）组成的制剂他唑西林，两者有良好的药代动力学同步性，可使产酶的耐药菌转为敏感，宜与氨基糖苷类抗生素联合应用。
【临床应用】用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌、伤寒杆菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道等感染及败血症，是治疗革兰阴性菌所致感染的重要药物。
③作用于抗G-的青霉素类
为窄谱抗生素。对革兰阴性菌抗菌谱广、作用强，其与PBPs结合使细菌变成圆形，不能维持正常形态，致细菌繁殖抑制，而杀灭细菌。对铜绿假单胞菌无效。用于尿路感染、肺炎、肠道感染、软组织感染。
【构效关系】a. β-内酰胺环6位上有甲氧基取代的青霉素类抗生素，由于甲氧基的立体位阻作用，阻碍β-内酰胺酶的结合，因而具有较好的耐酶活性。
替莫西林
【临床应用】用于敏感肠杆菌属、流感杆菌和卡他莫拉菌所致的尿路、软组织和呼吸道感染。
（1）半合成的青霉素与天然青霉素之间有交叉过敏反应。
（2）某些合成的青霉素，对肝脏有一定的损害，如有腹疼、尿色变深或黄疽等症状出现，应及时通知医生。
3.不良反应与应用注意
（3）广谱青霉素可引起血钾降低，要注意监测血钾水平。
（4）耐酶青霉素对肾脏有一定损害，对用此药者应观察肾脏方面的损害。
来源——是从冠头孢菌的培养液中提取获得的头孢菌素C，其抗菌活性低，毒性大，不能用于临床。以头孢菌素C为原料，经催化水解后引入不同的基团，形成一系列的半合成头孢菌素。
四、头孢菌素类抗生素
1.基本结构：7-氨基头孢烷酸（7-ACA），是由β-内酰胺环与氢化噻嗪环拼合而成。
7-ACA
(一)构效关系
2. 比青霉素类稳定。原因：
氢化噻嗪环中的双键与β-内酰胺环中的氮原子未成对电子形成共轭，使β-内酰胺环趋于稳定；
头孢菌素是四元-六元环稠合系统，比青霉素是四元-五元环稠合系统稳定。
(一)构效关系
3. C3位的乙酰氧基容易离去，内酰胺环的羰基碳易接受亲核试剂开环失活。C3位的乙酰氧基水解形成羟基，与C2羧基成内酯（ceohalosporin lactone），无活性。
乙酰氧基头孢霉烷酸
(一)构效关系
四、头孢菌素类抗生素
头孢菌素之间，头孢菌素和青霉素之间发生交叉过敏，取决于是否有相同的或相似的7位（6位）侧链。
青霉素与头孢菌素的抗原决定簇比较
拓展提高
抗原决定簇
4.改造主要集中在如下部位：以7-ACA or 7-ADCA（去乙酰氧基头孢霉烷酸）为原料，进行结构改造。许多成果借鉴青霉素类。可改造的部位比青霉素多。
四、头孢菌素类抗生素
7-酰胺基部分：酰胺基是抗菌谱的决定性基团，对扩大抗菌谱提高抗菌活性有至关重要的作用。
(一)构效关系
7α氢原子：此位置的氢若被α-甲氧基取代可增加对β-内酰胺酶的稳定性。
(一)构效关系
(一)构效关系
环中的硫原子：硫原子对抗菌活性有较大 的影响。
(一)构效关系
3位取代基：可明显改变抗菌活性和药物动力学性质。
第一代头孢菌素
第二代头孢菌素
第三代头孢菌素
第四代头孢菌素
对酶稳定性
抗G-菌作用
对肾毒性
抗G+菌作用
(二)四代头孢菌素发展
(二)四代头孢菌素发展
注射用：头孢匹罗、头孢利定
第四代
多数不耐酸，除头孢氨苄、头孢克洛可口服外均需注射给药。
三代头孢穿透力强，分布广，脑脊液中能达到有效浓度。
一般经肾排泄，尿中浓度最高。
多数t1/2较短（0.5-2.0h），但头孢曲松t1/2较长，可达8h，抗菌作用维持24h。
(二)四代头孢菌素发展
1.药动学特点
头孢菌素类抗生素青霉素相同，都是阻碍细胞的粘肽的合成，目前认为两类抗生素作用位点可能不同，作用于不同的PBPs。
对革兰氏阳性、阴性球菌(除肠球菌),革兰氏阳性杆菌,革兰氏阴性杆菌 (除外绿脓菌)均有效。
(二)四代头孢菌素发展
2.抗菌作用
四代头孢菌素类特点比较
抗G+菌
第一代 第二代 第三代 第四代
> > > 高效
抗G-菌
< < < （铜绿） <
对 -内酰胺
酶稳定性
< < < <
肾毒性
> > 基本无毒性 无毒性
其他
组织穿透力强
用途
敏感菌致呼吸道、尿道、软组织感染
敏感菌致呼吸道、泌尿道、胆道感染
危及生命严重感染尿路感染
治疗对第
三代头孢
耐药的细
菌感染
第一代头孢菌素
主要用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌及其他敏感菌所致的轻中度呼吸道感染、软组织感染、尿路感染。
第二代头孢菌素
主要用于一般产酶耐药革兰阴性杆菌和其他敏感菌引起的胆道感染、肺炎、菌血症、尿路感染等。
(二)四代头孢菌素发展
3.临床应用
(二)四代头孢菌素发展
第三代头孢菌素
主要用于治疗尿路感染以及危机生命的脑膜炎、败血症、肺炎等严重感染。新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致的成人脑膜炎须选用头孢他定、头孢曲松。
第四代头孢菌素
可用于对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌引起的重症感染，由于穿透力强，脑脊液浓度高，对细菌性脑膜炎效果更加。
第一个半合成抗生素，在干燥固态下稳定，溶液的酸碱性对其影响较大，在PH3-7稳定，PH8以上室温下，会迅速分解。主要原因为3位的乙酰氧基经水解生成脱乙酰基头孢噻吩钠，后者再经环合生成内酯环。因此，在此位置上以甲基，卤素和杂环取代可明显改善药代动力学性质。
4.典型药物
头孢噻吩
(二)四代头孢菌素发展
第一个用于口服的头孢是头孢苷氨，C3侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基。
头孢苷氨
(二)四代头孢菌素发展
(二)四代头孢菌素发展
头孢羟氨苄
(Cefadroxil)
【构效关系】
a.在水中微溶，在乙醇、氯仿及乙醚中几乎不溶
b.固态比较稳定，其水溶液在PH8.5以下较为稳定，但在PH9以上则迅速被破坏。
c.将苯甘氨酸与7-ADCA结合得到本品，更稳定，口服吸收更好。
d.对氨基进行酰化，可得到抗菌活性更优的药物。
(二)四代头孢菌素发展
【临床应用】除对革兰阳性菌有较强作用，还对大肠埃希菌、奇异变形杆菌和克雷伯杆菌有效，对耐青霉素的葡萄菌也有效，用于轻度呼吸道、泌尿道、软组织、关节感染。
【构效关系】
a.本品属于第二代头孢，白色至为黄色粉末或结晶性粉末，PH2.5-4.5水溶液稳定。
b.对3位取代基进行改造，本品用氯原子取代，并将优秀的氨苄西林侧链引入其分子中，得到可口服的头孢菌素。
(二)四代头孢菌素发展
头孢克洛
(Cefalexinm)
【临床应用】用于敏感细菌所致的呼吸道感染、泌尿系统、耳鼻喉科及皮肤软组织等感染的治疗。对溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌属和流感杆菌引起的中耳炎，尿路和下呼吸道感染有效率高。
头孢哌酮钠
(二)四代头孢菌素发展
【构效关系】a.本品属于第三代头孢，白色或类白色结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中极微溶解。
头孢哌酮钠
b.3位甲基上以硫代杂环取代乙酰氧基的头孢菌素，此杂环的芳香性及亲水性可提高其抗菌性并显示良好的药代动力学性质，在血中的浓度较高。
c.7位引入甲氧基，其作用类似于替莫西林，具有较好的耐酶特征，如头孢拉宗和头孢美唑。
【临床应用】用于各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤、软组织、骨、关节、五官等部位的感染，还可用于败血症和脑膜炎等。
【构效关系】a.本品属于第三代头孢，为白色或类白色结晶，在水中易溶。
头孢噻肟钠
b.在7位侧链上，α位是顺式的甲养肟基，而在其β位是2-氨基噻唑基团。头孢菌素的构效关系研究表明，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用。而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。第三代及以后发展的头孢菌素类药物在7位大都使用该酰胺侧链。
c.甲氧肟基通常是顺式构型，顺势活性是反式的40-100倍。光照下会转化为反式，故需要避光保存。现用现配。
d.3位乙酰基易水解，设计7位相同，3位取代不同，以改善药代动力学性质。
头孢曲松
头孢甲肟
头孢克肟
【临床应用】用于肠杆菌、流感杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷伯菌属、溶血性链球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌所致的呼吸道、泌尿生殖道感染及败血症，亦可用于婴幼儿脑膜炎。
①毒性低，常见者为过敏反应，偶可见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏现象
②第一代头孢菌素大剂量使用可损害近曲小管细胞，出现肾毒性，应注意给药剂量和给药间隔，定期监测尿蛋白，血尿素氮，观察尿量、尿色。
不宜与有肾毒性的氨基糖苷类抗生素、强效利尿药合用，肾功能不良患者禁用。
5.不良反应与应用注意
(二)四代头孢菌素发展
③口服给药可发生胃肠反应，静脉给药可发生静脉炎。
④双硫仑样反应，服药期间饮酒可出现此反应。表现为面部潮红、发热、头痛、恶心、呕吐、口中有大蒜样气味等，甚至休克，严重者可致呼吸抑制、心肌梗死、急性心力衰竭、惊厥及死亡，一般在用药与饮酒后15-30min发生。故本类药物在治疗期间或停药后3d内，应避免饮酒或进食含乙醇制品。
⑤第三代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌，铜绿假单胞菌和念珠菌增值现象。头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现凝血酶原缺乏症。
(二)四代头孢菌素发展
案例分析
多年未见的老友要来会面，老王很激动，在家里为老友接风洗尘，不知不觉几杯酒就下了肚。可就在两个人都很尽兴的时候，老王突然摔倒在地上，晕了过去。家人赶紧将老王送到了医院。医生询问老王有何特殊之处，家人说他没心脏病、高血压、糖尿病，只是这两天有些感冒，但吃了头孢后已经有些缓解……
听到这里，医生打断他们的话说，他吃了头孢后怎能让他喝酒呢？说完就开始紧急抢救。幸运的是，经过抢救老王渐渐地醒了过来。
敬告：医护人员应提醒病人及其家属，应用头孢类和咪唑衍生物做治疗时、且停药7日内，禁止饮酒（以及含有酒精的饮品）
双硫仑样反应
引起双硫仑样反应的药物有头孢类和咪唑衍生物，如头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢噻肟等；另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代谢，服药后饮酒可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等均可引起双硫仑样反应
案例分析
案例分析
用药期间饮酒（或接触酒精），表现为胸闷、气短、喉头水肿、口唇紫绀、呼吸困难、心率增快、血压下降、四肢乏力、面部潮红、多汗、失眠、头痛、恶心、呕吐、眼花、嗜睡、幻觉、恍惚、甚至发生过敏性休克，血压下降至60～70/30～40mmHg，并伴有意识丧失。容易误诊为急性冠脉综合征、心力衰竭等。
双硫仑样反应
案例分析
1.头霉素类:头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦
【构效关系】在7-ACA的C7上增加了甲氧基，其作用类似于替莫西林， 具有良好的耐酶特征。
五.新型 -内酰胺抗生素
【主要药物及抗菌谱】
头孢西丁，与第二代头孢抗菌谱活性相同，抗厌氧菌作用强于第三代头孢。
【临床应用】
腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。
2.氧头孢烯类:拉氧头孢、氟氧头孢
【构效关系】1位硫为氧取代，7位碳上也有甲氧基。
【抗菌谱】与三代头孢相似，抗菌谱广、抗菌作用强。对厌氧菌，尤其是脆弱类杆菌的作用甚至超过三代
【临床应用】尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症的治疗。
3.单环 -内酰胺类:氨曲南
【构效关系】N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于β-内酰胺环打开，2位的α甲基可以增加氨曲南对β-内酰胺酶的稳定性。
【抗菌谱】对需氧G-有强大抗菌作用，并具有耐酶、低毒与青霉素无交叉过敏。
【临床应用】产酶耐药阴性杆菌包括铜绿假单胞菌引起的各种感染。
【构效关系】β-内酰胺环与另一个二氢吡咯环并在一起，和青霉素结构不同的是用亚甲基取代了硫原子，将3位末端氨基改造成N-甲酰亚胺衍生物。
4.碳青霉烯类：亚胺培南(imipenem)
【抗菌谱及应用】
对G-菌有一定抗菌后效应（PAE），与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数 -内酰胺酶稳定。需与抑制肾脱氢肽酶的西司他丁按1：1联合应用才能发挥作用（泰能）。主要应用于多重耐药菌引起的严重感染、医院内感染、严重需氧菌和厌氧菌混合感染。
克拉维酸（棒酸）
【构效关系】不稳定，易形成亚胺结构，决定其为β-内酰胺酶不可逆抑制剂，使β-内酰胺酶彻底失活。
5. -内酰胺酶抑制剂
舒巴坦
-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活性，但与其它 -内酰胺类抗生素联合应用，则可发挥抑酶保护、增效作用。
几种 -内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂复方:
氨苄西林-舒巴坦
替卡西林-克拉维酸
哌拉西林-他唑巴坦
头孢哌酮-舒巴坦
病历分析1
患者病情简介:
患者，男，49岁，患呼吸道感染较严重，药敏试验对青霉素与庆大霉素敏感。
处方：
青霉素钠注射液 320万U ×3
硫酸庆大霉素注射液 24万U ×3
10%葡萄糖注射液 1000ml × 3
1次／日 静脉滴注
病例分析1--处方不合理
1、青霉素的β-内酰胺环可使庆大霉素部分失活。从而使庆大霉素的疗效显著降低。凡氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素、卡那霉素等与青霉素、羧苄西林、氨苄西林等在体外混合时，均产生类似结果。
2、青霉素钠在近中性（PH：6-7）水溶液中较稳定，若PH＜5或PH＞8极易分解而失去活性，10%葡萄糖注射液的PH为3.2-5.5.且葡萄糖是一种具有还原性的糖，能使β-内酰胺类（青霉素钠）分解。
故两药应分别注射，可将庆大霉素肌内注射，青霉素静滴。溶液改用生理盐水。
患者病情简介:
患者，女，已行胃次全切除术。术前1日起，静脉应用头孢曲松钠。
处方：
头孢曲松钠 2g
0.9%氯化钠注射液 10 ml/静注
1次／日× 8日
病历分析2
病例分析2--处方不合理
1、术前1日起，静脉应用头孢曲松钠，术后连用7日预防感染。不仅浪费药物，而且易造成细菌耐药
2、预防用药最佳时间，术前是在麻醉诱导期，或作切口前30分钟静脉给药。术后给药时间控制在24～48小时。
　
患者病情简介:
女性患者，70岁，上呼吸道感染，伴有高烧、鼻塞、流涕、干咳2天。
处方：
头孢噻肟钠 1.0g
注射用水 10ml/静注
1次／日× 10日
病历分析3
病例分析3--处方不合理
1、 患者早期症状以病毒感染为主，应快做血常规检查，明确感染类型
2、 轻中度细菌感染应选第一、二代头孢菌素
3、 头孢噻肟为时间依赖型药物，应每日2-3次使用。
患者病情简介:
患者，男性，10岁，流行性脑脊髓膜炎。
处方：
青霉素钾 1.25g(200万U)
5%葡萄糖注射液 150ml/静滴
4次／日× 7日
20％磺胺嘧啶钠注射液 5ml
5%葡萄糖注射液 50ml/静滴
２次／日× ７日
病历分析4
病例分析4-处方不合理
1、大剂量青霉素静脉输注时应采用青霉素钠盐，以避免高血钾所致心脏毒性。
2、青霉素钠或钾盐在水溶液中易水解，其水解速度受温度及溶液的酸碱性影响。水溶液在pH6.8时其降解最慢，5%葡萄糖注射液pH为3.2~5.5，而0.9％氯化钠注射液为4.5~7.0,因此选用盐溶液作溶媒为好。
3、磺胺嘧啶钠、葡萄糖注射液的pH值差别很大，前者很易从糖液中以结晶析出。应以0.9%氯化钠注射液作为稀释剂。
4、磺胺类是抑菌剂，青霉素类是杀菌剂，二者联合治疗脑膜炎会产生拮抗作用。

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