资源简介

(共52张PPT)
教学单元五
药物的化学稳定性及配伍变化
LOGO
药物的化学稳定性及配伍变化
药物的化学稳定性
药物的化学结构修饰
药物的配伍变化
药物的化学稳定性
指原料药及制剂保持其固有的化学性质的能力。包括:
药物的水解性
氧化还原性
CO2对药物的影响
药物的异构化
脱羧及聚合等变化（变质反应）
药物的化学稳定性
药物的水解性
药物的水解反应
一
药物的水解反应的类型
二
影响水解的结构因素
三
影响药物水解的外界因素
四
预防水解的措施
药物的水解性
一、药物的水解反应的类型
有机药物的水解性是其重要的化学性质之一，在药物的生产、调配、使用、贮存、质量控制和制剂选择以及工艺过程中，都必须十分注意。
盐类、酯及内酯类、酰胺类及其衍生物的水解、苷类、醚类的水解、卤烃类的水解、其他结构类型药物的水解。
药物的水解性
（一）盐类的水解反应
盐的水解指盐和水作用产生弱电解质（弱酸或弱碱）的反应
需要注意的是：单纯的盐类水解一般不改变有机药物的活性分子结构。虽然不会引起药物变质，但是水解产生的沉淀或混浊会影响制剂的稳定性和使用。
实例分析
请问这位护士小姐的操作对吗？为什么？
在一卫生院里，因患者需要注射磺胺类药物，有位护士看其处方中配有磺胺嘧啶钠(SD-Na)和甲氧苄胺嘧啶（TMP）乳酸盐两种针剂，想起这两个药物合用时可增加抗菌效力，于是准备将两支针剂同时混合于同一注射器中给患者进行推注。
分析：不正确。因为SD-Na属于强碱弱酸盐，TMP乳酸盐属于弱酸弱碱盐，两者混合则会发生盐的复分解反应，分别产生SD和TMP的沉淀，造成针管堵塞，影响使用；甚至会导致局部毛细血管栓塞，引起红肿、渗血、炎症等过敏反应。
药物的水解性
酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，如:
（二）酯类及内酯类的水解
硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、维生素A醋酸酯、醋酸地塞米松、维生素C、阿司匹林、毛果云香碱、贝诺酯、阿托品、氯贝丁酯、辛伐他汀、硝苯地平、利血平、利福平、白消安等。
药物的水解性
（三）酰胺类及其衍生物的水解
药物的水解性
（四）苷类、醚类的水解
强心苷、盐酸苯海拉明、链霉素、庆大霉素等
药物的水解性
（五）卤烃类的水解
如氯胺T、氮芥类等，因易水解，多制成粉针剂。
（六）其他结构类型药物的水解
肟类 腙类 脒类
药物的水解性
药物的水解性
酚酯>醇酯>酰脲>酰肼>酰胺
二、影响药物水解的结构因素
（一）不同结构类型与水解性功能基的关系
阿司匹林 硝酸甘油 对-乙酰氨基酚
（二）电性效应
RCOX（酯类或酰胺类）的水解难易取决于酰基碳原子所带正电荷的大小，若R和X使酰基碳原子所带正电荷增大，则有利于亲核试剂进攻，水解速率加快；反之，则水解速率减慢。
药物的水解性
课堂活动
试比较青霉素、头孢氨苄两者的水解速率大小，并加以解释。
两者的水解速率大小是青霉素>头孢氨苄。因为两者都含有β-内酰胺环，都可以水解。但青霉素的母核为β-内酰胺环并氢化噻唑环,氢化噻唑环为五元环,环张力大，故更易水解。
（三）空间效应
（1）在水解基团邻位若引入体积较大的非亲核性取代基时，因产生空间位阻作用，不利于亲核试剂的进攻，而使水解减弱。
药物的水解性
（三）空间效应
（2）邻助作用加速水解。酯基或酰基邻近有亲核基团时，发生分子内亲核进攻，可起催化作用，使水解加速，称为邻助作用。
药物的水解性
课堂活动
阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？请解释原因。
因为①本品具有酚酯结构，本身就易水解；
②酯键还存在邻位羧基负离子的邻助作用。故极易水解。如方程式所示：
三、影响水解的外界因素及预防水解的措施
药物的水解性
（一）水分
水分是水解的必要条件。易水解的药物在生产、贮存和使用中应注意防潮防水。
1、易水解的药片可使用塑料或金属膜分片包装。
2、极易水解药物的注射剂须做成粉针剂。
3、某些易水解的药物需作成溶液剂时，可选用介电常数比水小的溶剂。
二甘醇假冒丙二醇销售给了齐齐哈尔第二制药厂（13人死亡）。二甘醇对哺乳类动物，可引起肾脏及中枢神经损害。人类一次口服致死量约 1.0ml/kg. 对非哺乳类动物未见毒害报道。
相关链接
影响水解的外界因素及预防水解的措施
（二）酸碱度--水解速度和溶液的pH有关。
羧酸衍生物、卤烃类和多肽类等药物在强酸、碱性下易水解，而苷类、醚类和多糖类在酸性下易水解。
1、加缓冲剂将药液调节至水解速度最小时的pH值（称为最稳定的pH值）
2、选用缓冲剂时应考虑其对药物的稳定性、溶解度和疗效等的影响。
药物的水解性
影响水解的外界因素及预防水解的措施
（三）温度--水解因升温而加速
1、在药物的生产和贮存中应注意控制温度。
2、注射剂的灭菌温度和灭菌时间应充分考虑药物水溶液的稳定性。
赋形剂和溶剂的影响
硬脂酸钙与硬脂酸镁是片剂常用的赋形剂，与某些药物共存时可促进该药物的水解。药物溶解在介电常数大的溶剂中水解速度快。
药物的水解性
影响水解的外界因素 预防水解的措施
药物的水解性
水分
酸碱度
温度
赋形剂和溶剂的影响
稀释剂
金属离子
保持药物干燥
调节溶液的pH值
控制生产及贮存的温度
改变溶剂
加入电解质及稳定剂
金属离子螯合物EDTA-2Na（四乙酸乙二胺二钠）
药物的自动氧化性
药物的自动氧化性
一
药物自动氧化的结构类型
二
影响药物自动氧化的结构因素
三
影响药物自动氧化的外界因素
四
预防的措施
酚类与烯醇类
芳胺类
巯基类
碳碳双键类
杂环类及其他类型。
一、自动氧化（具有还原性）的结构类型
药物的自动氧化性
酚类与烯醇类（儿茶酚胺类药物）
芳胺类（磺胺类药物）
具芳伯氨基结构（ArNH2）的药物
巯基类（卡托普利、甲巯咪唑）
含巯基的药物（R-SH）都较易氧化为二硫化合物。
药物的自动氧化性
杂环类（含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环、咯嗪环以及吩噻嗪环等）
碳碳双键类（维生素A）
具有碳碳不饱和双键类型的药物易被氧化为环氧化物。
杂环结构的药物
其他类
药物的自动氧化性
呋喃 噻吩 吡咯
吡唑 咪唑 噻唑 恶唑 异恶唑
吡啶 哌啶 吡嗪 哌嗪
吲哚 吩噻嗪
C-H键的自动氧化
O-H键的自动氧化
N-H键的自动氧化
S-H键的自动氧化
酚类易被氧化（儿茶酚胺类拟肾上腺素药）
烯醇与酚类相似，易发生O-H键的异裂自动氧化
（如吗啡、维生素E 、维生素C ）
醇的氧化先发生α位C-H键的均裂
二、影响自动氧化的结构因素
药物的自动氧化性
三、影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施
1.氧
氧的存在是发生自动氧化的必要条件
①可采取将药物密封；
②安瓿充惰性气体，
③注射用水预先煮沸排氧，
④加适当的抗氧剂等措施防止氧化。
药物的自动氧化性
三、影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施
2.光线
日光中的紫外线能催化自由基的形成，从而加速药物的自动氧化；
采取黑纸包裹或棕色容器盛放药品，是避光抑制氧化的有效措施。
药物的自动氧化性
3.酸碱度
自动氧化在碱性条件下易发生，在酸性下较稳定。故应将药液调至最稳定的pH值，是延缓氧化的有效方法。
药物的自动氧化性
三、影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施
4.温度
氧化因升温而加速，在药物的生产、制剂及贮存中应注意控制温度条件。
5.重金属离子
微量重金属离子如铁、铜、锌等可催化药物的自动氧化。故可在药液中添加EDTA-2Na等螯合剂来掩蔽重金属离子，以消除或减弱其催化作用。
药物的自动氧化性
三、影响自动氧化的外界因素及防氧化的措施
氧
光线
酸碱度
温度
重金属离子
溶剂的极性
其他添加剂
影响自动氧化的外界因素 预防措施
避免与氧气接触，添加适当的抗氧剂
保持适当的pH值
避光、阴凉、干燥处保存
避免引入金属离子
EDTA-2Na（四乙酸乙二胺）
加入电解质及稳定剂
药物的自动氧化性
课堂活动
讨论：肾上腺素的剂型。如何保存？
相关链接
某些药物溶液吸收二氧化碳后产生沉淀或浑浊，从而影响药物质量。这是因为：二氧化碳溶于水后形成碳酸，一方面增强药物溶液的酸性，使酸性比碳酸还弱的有机弱酸强碱盐类析出游离弱酸（见盐类的水解）；另一方面CO32-与含钙、镁等有机碱金属盐类反应生成碳酸钙、碳酸镁沉淀。
二氧化碳对有机药物质量的影响
(一)异构化反应(四环素、毛果芸香碱)
(二)脱羧、脱水反应（对氨基水杨酸钠；吗啡、红霉素）
(三)聚合反应（如葡萄糖、维生素C等易发生聚合变色；氨苄青霉素易聚合产生大分子，能引发机体过敏反应。）
药物的其他变质反应
旋光异构
具有手性中心的药物称为手性药物。
手性药物的光学异构体，除了旋光性不同之外，它们有着相同的物理性质和化学性质，少数手性药物的光学异构体的药理作用相同，但在更多的手性药物中，左旋体与右旋体的生物活性并不相同。
药物光学异构体生理活性的差异,反映了药物与受体结合时的较高的立体要求，反映出受体对药物的立体选择性。
药物的立体异构对药效的影响
(S)-thalidomide
(R)-thalidomide
反应停：五十年恩怨
相关链接
构效关系（Structure activity relationship SAR）是指药物的化学结构与生物活性（包括药理与毒理作用）之间的关系，是药物化学的中心内容之一，也是药物化学和分子药理学长期以来所共同探讨的问题。
有机药物的结构修饰
药物的化学稳定性及配伍变化
药物的化学稳定性
药物的化学结构修饰
药物的配伍变化
根据药物在体内分子水平上的作用方式，可分为结构非特异性药物和结构特异性药物两种类型。
结构非特异性药物的活性主要受理化性质影响，
结构特异性药物的活性主要取决于药物与受体的结合力即化学结构本身，也受理化性质的影响。
有机药物的化学结构修饰
电子等排体
电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。
生物电子等排体（bioisostere）是指既符合电子等排体的定义，又具有相似的或相反生物学作用的化合物。
有机药物的化学结构修饰
前药（Prodrag）又名前体药物
一类本身无生物活性而经体内生物转化后才具药效的药物。（贝诺酯、环磷酰胺等）
软药（Softdrug）
药物进入机体后产生作用后，经一步可预料和可控制的代谢即转化为无毒性、无活性的化合物排出体外。
有机药物的化学结构修饰
药物的化学稳定性及配伍变化
药物的化学稳定性
药物的化学结构修饰
药物的配伍变化
药物的配伍变化：药物之间直接发生的相互作用而引起药物作用性质、强度或疗效上的改变。
配伍禁忌：若发生不符合制剂要求，或使药物作用减弱或消失甚至增强不良反应，从而不利于生产、使用和治疗效果的配伍变化。
药物配伍变化
一、药物的物理性配伍变化
沉淀或分离（5％硫喷妥钠10 ml 加于5％葡萄糖500ml中则产生沉淀。）
潮解、液化或结块
分散状态或粒径变化
盐析作用（两性霉素B在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来，只能加在5％葡萄糖注射液中静滴。）
药物配伍变化
二、药物的化学配伍变化
产生沉淀或浑浊（如盐酸四环注射液与乳酸钠注射配伍时，则使盐酸四环素注射液pH上升而析出四环素的沉淀。）
生成配合物或其他比较稳定的化合物
发生药物外观现象的反应
药物溶液变色
配伍后引起爆炸、产气
联用后产生有毒化合物
药物配伍变化
药理性配伍禁忌即2种或2种以上药物互相配伍后，由于药理作用相反，使药效降低、甚至抵消的现象。如中枢神经兴奋药与中枢神经抑制药、呋塞米与强心苷等
药物配伍变化
三、药物药理作用的配伍变化
相关链接
药物代谢的本质是机体组织对外来化合物（药物）进行作用，去毒、去活化，并设法将其排出体外的自我保护反应。但由于代谢的复杂性，其引起药物的生物效应变化多样，综合有以下几种：
代谢灭活：将活性的药物代谢为无活性的物质；
代谢活化：将无活性药物代谢为有活性的物质；
活性不变：将活性药物代谢为仍有活性的物质；
毒性增加：将无毒或毒性小的药物代谢为毒性物质：
导致药理作用改变。
药物代谢的生物效应
思考题
影响自动氧化的因素和防氧化的措施有哪些？
药物水解的类型有哪些？
影响药物水解的结构因素与外界因素有哪些？分别是如何影响的？防水解的措施有哪些？
构效关系、电子等排体、前药、软药的概念。
药物的变质反应有哪些？

展开更多......

收起↑