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(共28张PPT)
第１４章　物质代谢的调控
14.1　物质代谢的相互联系
14.2　分子水平的调节
14.3　细胞水平的调节
14.4　多细胞整体水平的调节
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14.1　物质代谢的相互联系
14.1.1　糖代谢与脂代谢的联系
糖和脂类都是以碳氢元素为主的化合物,它们在代谢关系上十分密切.一般来说,机体摄入糖量超过体内能量的消耗时,除可合成糖原储存在肝和肌肉组织外,还可转变为脂肪贮存起来.糖转变为脂肪的大致步骤为:糖经酵解产生磷酸二羟丙酮和３-磷酸甘油酸,其中磷酸二羟丙酮可以还原为甘油;而３-磷酸甘油酸能继续通过糖酵解途径形成丙酮酸,丙酮酸氧化脱羧后转变成乙酰辅酶A,乙酰辅酶A 可用来合成脂肪酸,最后由甘油和脂肪酸合成脂肪.此外,糖的分解代谢增强不仅为脂肪合成提供了大量的原料,而且其生成的ATP及柠檬酸是乙酰CoA 羧化酶的别构激活剂,促使大量的乙酰CoA 羧化为丙二酸单酰CoA,进而合成脂肪酸及脂肪,在脂肪组织中储存.
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14.1　物质代谢的相互联系
脂肪分解成甘油和脂肪酸,其中甘油可经磷酸化生成α-磷酸甘油,再转变为磷酸二羟丙酮,然后经糖异生的途径变为葡萄糖;而脂肪酸部分在脊椎动物体内不能转变为糖.相比而言,甘油占脂肪的量很少,其生成的糖量相当有限,因此,脂肪绝大部分不能在体内转变为糖.
脂肪分解代谢的强度及代谢过程能否顺利进行与糖代谢密切相关.三羧酸循环的正常运转有赖于糖代谢产生的中间产物草酰乙酸来维持,当饥饿或糖供给不足或糖尿病糖代谢障碍时,引起脂肪动员加快,脂肪酸在肝内经β-氧化生成酮体的量增多,其原因是糖代谢的障碍而致草酰乙酸相对不足,生成的酮体不能及时通过三羧酸循环氧化,而造成血酮体升高.
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14.1　物质代谢的相互联系
14.1.2　糖代谢与氨基酸代谢的联系
糖类是生物体内重要的能源和碳源.糖经酵解途径产生磷酸烯醇式丙酮酸和丙酮酸,丙酮酸羧化生成草酰乙酸,其脱羧后经三羧酸循环形成αＧ酮戊二酸,它们都可以作为氨基酸的碳架.通过氨基化或转氨基作用形成相应的氨基酸.但是必需氨基酸包括赖氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸８种.组成蛋白质的２０种氨基酸,除了亮氨酸和赖氨酸(生酮氨基酸)外,均可通过脱氨基作用生成相应的αＧ酮酸,而这些αＧ酮酸均可转化为糖代谢的中间产物,可通过三羧酸循环部分途径及糖异生作用转变为糖.由此可见,
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14.1　物质代谢的相互联系
２０种氨基酸除亮氨酸和赖氨酸外,均可转变为糖,而糖代谢的中间物质在体内仅能转变为１２种非必需氨基酸,其余８种必需氨基酸必须由食物供给,故食物中的糖是不能替代蛋白质的.
14.1.3　脂代谢与氨基酸代谢的联系
脂肪分解产生甘油和脂肪酸,甘油可转变为丙酮酸、草酰乙酸及αＧ酮戊二酸,分别接受氨基而转变为丙氨酸、天冬氨酸及谷氨酸.脂肪酸可以通过βＧ氧化生成乙酰辅酶A,乙酰辅酶A 与草酰乙酸缩合进入三羧酸循环,可产生αＧ酮戊二酸和草酰乙酸,进而通过转氨作用生成相应的谷氨酸和天冬氨酸,但必须消耗三羧酸循环的中间物质而受限制,如无其他来源补充,反应将不能进行下去.因此,脂肪酸不易转变为氨基酸.生糖氨基酸可通过丙酮酸转变为磷酸甘油;
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14.1　物质代谢的相互联系
而生糖氨基酸、生酮氨基酸及生糖兼生酮氨基酸均可转变为乙酰CoA,后者可作为脂肪酸合成的原料,最后合成脂肪.因而蛋白质可转变为脂肪.此外,乙酰CoA还是合成胆固醇的原料.丝氨酸脱羧生成乙醇胺,经甲基化形成胆碱,而丝氨酸、乙醇胺和胆碱分别是合成磷脂酰丝氨酸、脑磷脂及卵磷脂的原料.
14.1.4　核酸与糖、脂类、蛋白质代谢的联系
首先,核酸是细胞内重要的遗传物质,控制着蛋白质的合成,影响细胞的成分和代谢类型.其次,核酸生物合成需要糖和蛋白质的代谢中间产物参加,并且需要酶和多种蛋白质因子.
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14.1　物质代谢的相互联系
再次,各类物质代谢都离不开具备高能磷酸键的各种核苷酸,如ATP是能量的“通币”,此外,UTP参与多糖的合成,CTP参与磷脂的合成,GTP参与蛋白质与糖异生作用.最后,核苷酸的一些衍生物具有重要的生理功能(如CoA、NAD＋ 、NADP＋ 、cAMP、cGMP)。
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14.2　分子水平的调节
14.2.1　关键酶的调节
细胞水平的代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节实现的,而酶活性调节主要是通过改变现有酶的结构与含量.代谢途径包含系列催化化学反应的酶,其中有一个或几个酶能影响整个代谢途径的反应速度和方向,这些具有调节代谢作用的酶称为关键酶或调节酶.在代谢途径的酶系中,关键酶一般具有以下的特点:① 常催化不可逆的非平衡反应,因此能决定整个代谢途径的方向;② 酶的活性较低,其所催化的化学反应速度慢,故又称为限速酶,因此它的活性能决定整个代谢途径的总速度;③ 酶活性受底物、多种代谢产物及效应剂的调节,因此它是细胞水平代谢调节的作用点.
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14.2　分子水平的调节
14.2.2　酶活性的调节
关键酶的调节方式可分两类:一类是通过改变酶的分子结构而改变细胞现有酶的活性来调节酶促反应的速度,如酶的“别构调节”与“化学修饰调节”.这种调节一般在数秒或数分钟内即可完成,是一种快速调节.另一类是改变酶的含量,即通过调节酶蛋白的合成或降解来改变细胞内酶的含量,从而调节酶促反应速度.这种调节一般需要数小时才能完成,因此是一种迟缓调节或慢调节.
１.酶的别构调节
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14.2　分子水平的调节
(１)别构调节的概念
某些小分子化合物能与酶分子活性中心以外的某一部位特异地非共价可逆结合,引起酶蛋白分子的构象发生改变,从而改变酶的催化活性,这种调节称为别构调节或变构调节.受别构调节的酶称为别构酶.能使别构酶发生别构效应的一些小分子化合物称为别构效应剂,其中能使酶活性增高的称为别构激活剂,而使酶活性降低的称为别构抑制剂.别构调节在生物界普遍存在,代谢途径中的关键酶大多数是别构酶.糖、脂代谢中某些别构酶及别构效应
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14.2　分子水平的调节
(２)别构酶的特点及作用机制
① 别构酶常具有四级结构,是由多个亚基组成的酶蛋白.在别构酶分子中有能与底物分子相结合并催化底物转变为产物的催化亚基;也有能与别构效应剂相结合使酶分子的构象发生改变而影响酶的活性的调节亚基,与别构效应剂结合的部位称为别位或调节部位.有的酶分子的催化部位与调节部位在同一亚基内的不同部位.② 别构效应剂一般都是生理小分子物质,主要包括酶的底物、产物或其他小分子中间代谢物.它们在细胞内浓度的改变能灵敏地表现代谢途径的强度及能量供求的关系,并通过别构效应改变某些酶的活性,进而调节代谢的强度、方向及细胞内能量的供需平衡.如ATP是糖酵解途径关键酶磷酸果糖激酶-１的别构抑制剂,可抑制糖氧化途径;
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14.2　分子水平的调节
而ADP、AMP则是该酶别构激活剂,它们的量增多可以促进糖氧化分解,而使ATP产生增加.③ 别构酶的酶促反应动力学特征是酶促反应速度和底物浓度的关系曲线呈S形,与氧合血红蛋白的解离曲线相似,而不同于一般酶促反应动力学的矩形双曲线.④ 别构调节过程不需要能量.
(３)别构调节的意义
在一个合成代谢体系中,其终产物常可使该途径中催化起始反应的限速酶反馈别构抑制,可以防止产物过多堆积而浪费.例如,体内高浓度胆固醇作为别构抑制剂,抑制肝中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA 还原酶活性,而使胆固醇合成减少.此外,别构调节可直接影响关键酶的活性来调节体内产能与储能代谢反应,使能量得以有效利用,不致浪费.
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14.2　分子水平的调节
AMP是糖分解代谢途径中许多关键酶的别构激活剂,如细胞内能量不足,AMP含量增多时,则可通过激活相应关键酶的活性而使糖分解代谢增强;相反,ATP是这些关键酶的别构抑制剂,如机体能量充足,ATP含量增多时,则可通过抑制这些酶的活性而减慢产能的代谢反应.
２. 酶的化学修饰调节
(１)化学修饰调节的概念
酶蛋白肽链上的某些基团可另一种酶的催化下,与某些化学基团发生可逆的共价结合,从而引起酶的活性改变,这种调节称为酶的化学修饰或共价修饰.酶的可逆化学修饰主要有磷酸化/去磷酸化、甲基化/去甲基化、乙酰化/去乙酰化、腺苷酸化/去腺苷酸化、尿苷酸化/去尿苷酸化,以及—SH 和—S—S—互变等,其中以磷酸化和脱磷酸化最为多见.
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14.2　分子水平的调节
(２)化学修饰调节的作用机制
由特异酶催化的化学修饰是体内快速调节酶活性的重要方式之一,磷酸化是细胞内最常见的修饰方式.酶蛋白多肽链中的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸的羟基往往是磷酸化的位点.细胞内存在着多种蛋白激酶,可催化酶蛋白的磷酸化,将ATP分子中的γＧ磷酸基团转移至特定的酶蛋白分子的羟基上,从而改变酶蛋白的活性;与此相对应的,细胞内也存在着多种磷蛋白磷酸酶,它们可将相应的磷酸基团移去,可逆地改变酶的催化活性.因此,磷酸化与脱磷酸化这对相反过程,分别由蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶催化而完成.糖原磷酸化酶是酶的化学修饰的典型例子.
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14.2　分子水平的调节
此酶有两种形式:有活性的磷酸化酶a和无活性的磷酸化酶b,二者可以互相转变.磷酸化酶b在磷酸化酶b激酶催化下,接受ATP上的磷酸基团转变为磷酸化酶a而活化;磷酸化酶a也可在磷酸化酶a磷酸酶催化下转变为磷酸化酶b而失活.该酶被修饰的基团是丝氨酸的羟基。
14.2.3　酶含量的调节
生物体除通过直接改变酶的活性来调节代谢速度以外,还可通过改变细胞内酶的绝对含量来调节代谢速度.酶含量的调节可通过影响酶的合成与降解速度来实现.由于酶的合成或降解耗时较长,故此调节方式为迟缓调节,但所持续的时间较长.
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14.2　分子水平的调节
１. 酶蛋白合成的诱导与阻遏
(１)酶合成的诱导
酶可分为组成酶和诱导酶.组成酶为细胞所固有的酶,在相应的基因控制下合成,不依赖底物或底物类似物而存在,如分解葡萄糖的EMP途径中有关酶类;诱导酶是细胞在外来底物或底物类似物诱导下合成的,如β-半乳糖苷酶和青霉素酶等.诱导降解酶合成的物质称为诱导物,它常是酶的底物,如诱导β-半乳糖苷酶或青霉素酶合成的乳糖或青霉素;但在色氨酸分解代谢中,酶的分解产物(如犬尿氨酸)也会诱导酶合成.此外,诱导物也可以是难以代谢的底物类似物,如乳糖的结构类似物硫代甲基半乳糖苷(TMG)和异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG),以及苄基青霉素的结构类似物２,６-二甲氧基苄基青霉素等.
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14.2　分子水平的调节
大多数分解代谢酶类是诱导合成的.
诱导有协同诱导与顺序诱导两种.诱导物同时或几乎同时诱导几种酶的合成称为协同诱导,如乳糖诱导大肠杆菌同时合成β-半乳糖苷透性酶、β-半乳糖苷酶和半乳糖苷转乙酰酶等与分解乳糖有关的酶.协同诱导使细胞迅速分解底物.顺序诱导是先后诱导合成分解底物的酶和分解其后各中间代谢产物的酶.例如,在由色氨酸降解为儿茶酚的途径中,犬尿氨酸先协同诱导出色氨酸加氧酶、甲酰胺酶和犬尿氨酸酶,将色氨酸分解成邻氨基苯甲酸,后者再
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14.2　分子水平的调节
诱导出邻氨基苯甲酸双氧酶,催化邻氨基苯甲酸生成儿茶酚.顺序诱导使底物的转化速度较慢.诱 导酶是微生物需要它们时才产生的酶类,所以诱导的意义在于它为微生物提供了一种只是在需要时才合成酶以避免浪费能量与原料的调控手段.
(２)酶合成的阻遏
酶合成的阻遏主要有终产物阻遏和分解代谢产物阻遏.
(３)酶合成调节的机制
诱导和阻遏都可以用F.Jacob和J.Monod (１９６１)提出的操纵子(operon)理论来解释.
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14.2　分子水平的调节
２.酶分子降解的调节
改变酶分子的降解速度也能调节细胞内酶的含量,从而达到调节酶的总活性.细胞内蛋白质的降解目前发现有两条途径:其一是溶酶体中蛋白水解酶进行非特异降解酶蛋白;其二是泛素-蛋白酶体对细胞内酶蛋白的特异降解,且需消耗ATP.若某些因素能改变或影响这两种蛋白质降解体系,即可间接影响酶蛋白的降解速度,而调节代谢.
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14.3　细胞水平的调节
14.3.1　细胞内酶的隔离分布
细胞是生物体结构和功能的基本单位.细胞内存在由膜系统分开的区域,使各类反应在细胞中有各自的空间分布,称为区域化.尤其是真核生物细胞呈更高度的区域化,由膜包围的多种细胞器分布在细胞质内,如细胞核、线粒体、溶酶体、高尔基体等.代谢上相关的酶常常组成一个多酶体系或多酶复合体,分布在细胞的某特定区域,执行着特定的代谢功能.
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14.3　细胞水平的调节
14.3.2　膜结构对代谢的调控
１.控制浓度梯度
膜的三种最基本功能:物质运输、能量转换和信息传递,都与离子和电位梯度的产生和控制有关,如质子梯度可合成ATP,钠离子梯度可运输氨基酸和糖,钙可作为细胞内信使.
２. 控制细胞和细胞器的物质运输
通过底物和产物的运输可调节代谢,如葡萄糖进入肌肉和脂肪细胞的运输是其代谢的限速步骤,胰岛素可促进其主动运输,从而降低血糖.
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14.3　细胞水平的调节
３. 内膜系统对代谢的分隔
内膜形成分隔区,其中含有浓集的酶和辅因子,有利于反应.并且分隔可防止反应之间的互相干扰,有利于对不同区域代谢的调控.
４. 膜与酶的可逆结合
某些酶可与膜可逆结合而改变性质,称为双关酶.离子、代谢物、激素等都可改变其状态,发挥迅速、灵敏的调节作用.
14.3.3　蛋白质的定位控制
１.信号肽
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14.3　细胞水平的调节
分泌蛋白、膜蛋白和溶酶体蛋白必须先进入内质网.分泌蛋白完全通过内质网膜,膜蛋白的羧基端则固定在膜中.
２.导肽
线粒体、叶绿体等的蛋白是翻译后跨膜运输的,需要导肽.导肽通常位于氨基端,富含碱性氨基酸和羟基氨基酸,易形成两性α螺旋,可通过内外膜的接触点穿越膜.是需能过程,跨膜电位为运输提供能量,蛋白解折叠需ATP.不同的导肽含不同信息,可将蛋白送入线粒体的不同部位.
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１４.４　多细胞整体水平的调节
14.4.1　激素调节
激素是由多细胞生物的特殊细胞所合成并经体液输送到其他部位显示特殊生理活性的微量化学物质.不同激素作用于不同组织产生不同的生物效应,表现出较高的组织特异性和效应特异性.激素与靶细胞受体结合后,能将激素的信号跨膜传递入细胞内,转化为一系列细胞内的化学反应,最终表现出激素的生物学效应.按激素受体在细胞的部位不同,可将激素分为两大类:
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１４.４　多细胞整体水平的调节
１. 膜受体激素
包括胰岛素、生长激素、促性腺激素、促甲状腺激素、甲状旁腺素、肾上腺素等.膜受体是存在于细胞表面质膜上的跨膜糖蛋白.这类激素作为第一信使分子与相应的靶细胞膜受体结合后,通过跨膜传递将所携带的信息传递到细胞内.然后通过第二信使将信号逐级放大,产生显著代谢效应.
２．胞内受体激素
包括类固醇激素、前列腺素.这些激素可透过脂双层细胞质膜进入细胞,与相应的胞内受体结合.
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１４.４　多细胞整体水平的调节
它们的受体大多数位于细胞核内,也有在胞液中与激素结合后再进入核内与其核内特异受体结合,引起受体构象改变的.然后由两个激素受体复合物形成二聚体,与DNA的特定序列即激素反应元件结合,促进(或抑制)相邻的基因转录,进而促进(或阻遏)蛋白质或酶的合成,调节细胞内酶的含量,从而对细胞代谢进行调节.
14.4.2　神经调节
１. 直接调节
直接调节属于神经兴奋的快速作用.在应激情况下,人或动物的交感神经兴奋,由神经细胞(或称神经元)的电兴奋引起的动作电位或神经脉冲,可使血糖浓度升高,并可引起糖尿;
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１４.４　多细胞整体水平的调节
刺激动物的丘脑下部和延髓的交感中枢,也能引起血糖升高,这是因为外界刺激通过神经系统促进肝细胞中糖原分解,这个过程可在１ms内完成.丘脑下部的损伤可引起肥胖症,摘除了大脑两半球的实验动物,其肝中的脂肪含量增加.
２.间接调解
(１)神经系统直接控制下的内分泌调节系统
神经系统可以直接作用于内分泌腺,引起激素分泌.例如,肾上腺髓质受中枢Ｇ交感神经的支配而分泌肾上腺素,胰岛的βＧ细胞受中枢Ｇ迷走神经的刺激而分泌胰岛素.
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１４.４　多细胞整体水平的调节
(２)神经系统通过脑下垂体控制下的内分泌调节系统
这种间接调节一般按照这样一个模式进行:中枢神经系统→丘脑下部→脑下垂体→内分泌腺→靶细胞.这是一种多元控制、多级调节的机制,如甲状腺素、性激素、肾上腺皮质激素、胰高血糖素等的分泌都是这种调节方式.
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