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(共31张PPT)
癌症的免疫疗法
一、课程导入
癌症已成为严重威胁人类健康的重大疾病，传统的手术切除、放射治疗和化学治疗都不尽如人意。
詹姆斯·艾利森
（JamesPAlison）
本庶佑
（TasukuHonjo）
免疫疗法是通过利用自身的免疫系统来恢复机体抗肿瘤免疫反应，达到识别和消除肿瘤细胞的一种治疗手段。
程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂；
细胞毒性T细胞相关抗原（CTLA-4）抑制剂。
常见的免疫检查点：
二、新课讲授
1、理解基于PD-1和PD-L1信号的免疫疗法
①PD-1和PD-L1之间的关系是什么？
②PD-1与PD-L1结合后，会发生什么变化？
③为什么机体会存在这种对免疫反应的抑制作用？
资料1：
1992年，本庶佑发现程序性死亡受体1（PD-1）除了在T细胞表面表达外，还在其他免疫细胞表面有所表达，例如参与抗原呈递的树突状细胞。
PD-1的配体分子（PD-L1）分布较广泛，在白细胞和其他组织细胞表面都有分布。当PD-1与PD-L1结合以后，T细胞发生凋亡，从而抑制T细胞介导的细胞免疫，是免疫调节中的一种“分子刹车”。
① PD-1和PD-L1之间的关系是什么？
PD-1表达于T细胞表面，其配体PD-L1表达于正常组织细胞表面。
② PD-1与PD-L1结合后，会发生什么变化？
当PD-1与PD-L1结合后，会诱导T细胞等免疫细胞凋亡，避免免疫系统攻击自身组织细胞，这种机制有助于实现稳态。
③ 为什么机体会存在这种对免疫反应的抑制作用？
这种对免疫反应的抑制作用是为了在成功清除感染的病原体或者癌变细胞之后，避免过度免疫反应引起的免疫损伤，机体通过这种机制，使得机体恢复免疫稳态。
2、PD-1和PD-L1与癌症又存在着什么样的关系呢？
肿瘤细胞的表面可能有与PD-1蛋白结合的分子，从而诱导T淋巴细胞过早地进入自我破坏程序。
猜想：
2、PD-1和PD-L1与癌症又存在着什么样的关系呢？
当T淋巴细胞在攻击肿瘤细胞时，反而会接收到“自杀”的信号。通过这种方式，肿瘤细胞可以弱化其作为异物的特性，逃避免疫系统的攻击。
猜想：
“应该记住我们的事业，
需要的是手而不是嘴。”
——童第周
童第周
（1902.05～1979.03）
资料2：T细胞凋亡时 PD1 蛋白表达量变化
T细胞凋亡时PDI蛋白表达量提高
注：泳道1：正常小鼠T细胞mRNA；
泳道2、3：注射等量溶剂的小鼠T细mRNA；
泳道4、5：注射T细亡诱导剂的小鼠T细胞mRNA。
请思考：
①β-actin 条带在此实验中起什么作用？
②实验结果说明 PD1 的作用可能是什么？
资料2：T细胞凋亡时 PD1 蛋白表达量变化
注：泳道1：正常小鼠T细胞mRNA；
泳道2、3：注射等量溶剂的小鼠T细mRNA；
泳道4、5：注射T细亡诱导剂的小鼠T细胞mRNA。
请思考：
③从生物体维持稳态与平衡的角度，说明正常小鼠表达少量 PD1 的生物学意义，并基于此猜测正常机体免疫应答激活与抑制的调控机制。
①β-actin 条带在此实验中起什么作用？
β-actin条带作为内参蛋白之一，其表达水平稳定，广泛分布于各种细胞中，可以作为空白对照。
②实验结果说明 PD1 的作用可能是什么？
泳道4、5注射T细胞凋亡诱导剂的小鼠T细胞中PD1蛋白表达量有明显提高，与前三组对比说明PD1是由细胞基因控制表达的蛋白质，能够导致小鼠T细胞的凋亡。
③从生物体维持稳态与平衡的角度，说明正常小鼠表达少量 PD1 的生物学意义，并基于此猜测正常机体免疫应答激活与抑制的调控机制。
机体内的细胞因物理、化学或病毒等致癌因素的作用而发生癌变，这是体内最危险的“敌人”。机体免疫功能正常时，可识别这些突变的肿瘤细胞，正常小鼠表达少量 PD1能够消除这些肿瘤细胞，有利于维持机体稳态。
资料3：
研究癌细胞是否提高T细胞中PD1表达量
①如何设计实验验证“癌细胞可提高 T 细胞中 PD1 表达量”，请描述实验设计思路。
癌细胞可提高T细胞中PD1表达率（%）
②结合下表癌细胞可提高T细胞中PD1表达率说明你的实验思路有何优缺点。
肿瘤细胞自身可以高表达PD-L1，伪装成正常组织细胞，同时也可以使效应T细胞高表达PD-1，从而让免疫系统认可这种伪装，实现免疫逃逸，以达到自身的生存和增殖目的。
究竟是什么物质与 PD1 结合促进 T 细胞凋亡？
资料4：癌细胞膜上的PD-L1 与 PD1 结合是否促进 T 细胞凋亡。
△对照组：T细胞与癌细胞（培养基
基含X）共培养
▆ 实验组：T细胞与癌细胞（培养基
基含抗PD-L1 抗体 ）共培养
请思考：
①为形成严格对照，图中对照组癌细胞培养基中应加入的 X 是什么？
②用完整的语言描述“癌细胞如何诱导免疫细胞凋亡”。
①为形成严格对照，图中对照组癌细胞培养基中应加入的 X 是什么
PD-L1
②用完整的语言“癌细胞如何诱导免疫细胞凋亡”。
正常细胞表面表达PD-L1，T细胞表面表达PD-1，一旦两者结合，T细胞就不会对正常细胞进行攻击。有些癌细胞，通过表达大量PD-L1蛋白，伪装成正常组织细胞，来结合T细胞表面的PD-1，从而实现“免疫逃逸”。
3、如何制定方案帮助患者治疗癌症呢？
使用PD-1或PD-L1抗体阻断药物，以“解救”T淋巴细胞，阻碍癌细胞的免疫逃逸，进而达到治疗癌症的目的。
？
注：实验所用材料是患有鳞状细胞癌的小鼠，实线为对照组，虚线为使用PD-L1的抗体进行了治疗的小鼠。
利用抗体阻碍PD-1与PD-L1之间的结合治疗癌症是有效的。
资料5：
使用PD-1抗体阻断药物临床试验结果显示，这些药物在30%以上的黑色素瘤患者中，都起到了长期性的缓解作用。在一类肺癌患者中，有20%以上的受试者体内的肿瘤得到了持续性的抑制。
癌症免疫疗法
资料6：
免疫反应的负调节被抑制后，导致免疫反应过度导致的自身免疫反应，可能会引起过强的免疫反应；
甚至具有致命性，尤其是对本身有自身免疫病或者进行过器官移植的病人，更应谨慎使用此疗法。
免疫疗法真的如此完美吗？
请同学们思考可能会有哪些副作用？
4、基于PD-1的免疫疗法在实践中存在的问题
5、讨论高价创新性药的社会问题
市场上50mg帕博利珠单抗（一种治疗黑色素瘤药物），价格在1.5-1.8万元左右。一般情况下，每3周要注射大约200mg。
科技改变生活
创新引领未来
资料7：
6、基于CTLA-4阻断剂治疗癌症
通过使用CTLA-4阻断剂释放免疫系统自身的能力来攻击肿瘤。
三、课外拓展
目前30%-50%的癌症可通过避免危险因素和落实现有的预防策略得到预防；
早期诊断；
疫苗预防；
适当治疗。
四、总结
癌症的发生和进程与免疫系统的相关性并不是简单的线性关系。免疫系统作为一个复杂而庞大的网络对癌症的发生的不同阶段起着正反博弈的作用。
我们可以相信，长期抑制甚至治疗肿瘤的梦想，已开始变为现实。
再见！

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