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热点四 肿瘤免疫逃逸的关键分子PD-1/PD-L1的抑制剂、单抗
【命题热点】
程序性细胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂是免疫哨点单抗药物，其应答之广度、深度、和持久性均十分罕见，是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。已上市的纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）和替雷利珠单抗（Tislelizumab）属于PD-1抑制剂，主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗，对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。PD-L1抑制剂阿替珠单抗（atezolizumab）、度伐单抗（durvalumab）和阿维单抗（avelumab）已被批准用于治疗尿道上皮癌，还有其他几种药物尚处于早期临床试验阶段。
1 、抗肿瘤机制
PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，功能是抑制细胞的激活，这是免疫系统的一种正常的自稳机制，因为过度的T/B细胞激活会引起自身免疫病，所以PD-1是我们人体的一道护身符。但是，肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，无法杀伤肿瘤细胞。PD-1的抗体可以阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。 PD-L1在多种肿瘤细胞中均有上调表达，它与 T细胞上的PD-1结合，抑制 T细胞增殖和活化，使T细胞处于失活状态，最终诱导免疫逃逸。两种抑制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强 T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，通过调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。
2、已上市的PD-1/PD-L1抑制剂
2.1 替雷利珠单抗
2019年12月， PD-1抗体药物——替雷利珠单抗注射液（Tislelizumab）在国内获批上市。替雷利珠单抗为中国首个获批尿路上皮癌适应症的PD-1单抗、全球唯一取得晚期NSCLC一线联合化疗及二线单药治疗全人群获益的PD-1/L1抗体药物。 百济神州与诺华就百泽安在多个国家的开发与商业化达成授权合作，通过与全球顶尖制药巨头强强联手，使国产 PD-1 抗体得以惠及全球更多的肿瘤患者。替雷利珠单抗注射液是一款人源化lgG4抗程式性死亡受体1(PD-1)单克隆抗体，已先后获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的治疗、联合化疗用于一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌、用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，以及附条件批准用于治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者的多个适应症。替雷利珠单抗注射液在抗体Fc段进行了独特的结构改造，减少了与巨噬细胞表面FcγR的结合作用，从而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了因效应T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。替雷利珠单抗注射液特有的抗原结合表位，在PD-1上的结合面与肿瘤的PD-L1大范围重叠，能够更大限度地阻断PD-1与肿瘤PD-L1的结合，且亲和力较高。 不仅是百济神州首款在中国国内获批上市的自主研发抗癌新药，也是百济神州全球首款肿瘤免疫治疗药物。中国国家药品监督管理局药品审评中心已受理百泽安的四项新适应症上市申请，且正在审评过程中，包括用于治疗既往接受铂类化疗后出现疾病进展的二线或三线局部晚期或转移性NSCLC患者；用于既往经治疗、局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型(MSI-H)或错配修复缺陷型(dMMR)实体瘤患者；用于治疗既往接受过一线标准化疗后不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者和用于一线治疗复发或转移性鼻咽癌(NPC)患者的新适应症上市申请。在中国和全球范围内正在进行15项可能启用注册的临床试验，包括11项3期试验和4项关键的2期试验。覆盖肺癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等高发癌种。 2020 年底，替雷利珠单抗被纳入2020年新版国家医保药品目录， 为国内肿瘤患者带来可负担的治疗新选择。百泽安是最早在海外开展临床试验且拥有全球临床试验数量最多的国产PD-1单抗，目前拥有包含6项国际多中心研究在内的共计17项注册性临床试验正在开展。2020年12月28日，国家医保局、人力资源和社会保障部公布《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，百泽安（替雷利珠单抗）成功进入医保目录。2021年3月1日起百泽安（替雷利珠单抗）公布新价格，单支价格2180元/100mg，降幅高达80%。 百泽安 联合化疗用于治疗晚期一线非鳞状非小细胞肺癌的3期临床试验（RATIONALE 304研究）数据显示，相比于单纯化疗，百泽安 联合化疗的治疗方案降低了患者36%的疾病进展风险，延长了患者的中位生存期（9.7个月 vs 7.6个月），提高了缓解率（57% vs 37%），同时改善了缓解持续时间（8.5个月 vs 6.0个月），而且安全性和耐受性良好。2021年9月13日，百济神州抗PD-1抗体药物百泽安的新药上市申请获美国食品药品监督管理局（FDA）正式受理，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌。
2.2 尼伏单抗尼伏单抗
尼伏单抗尼伏单抗（nivolumab）是一种结合于程序性死亡受体-1（PD-1）的单克隆抗体，通过阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2间相互作用，从而阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。2014年被美国FDA批准用于黑色素瘤患者，2015年被美国FDA批准用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），是首个肺癌免疫疗法药物。剂量和用法：3mg/kg，静脉输注60min，每2周1次，直至疾病进展或不可接受毒性。警告和注意事项： ①免疫介导肺炎。②免疫介导结肠炎。③免疫介导肝炎，监测肝功能变化。④免疫介导肾炎和肾功能不全，监测肾功能变化。⑤免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进，监测甲状腺功能变化。⑥胚胎-胎儿毒性。不良反应：最常见皮疹。特殊人群用药：妊娠期：妊娠期妇女给予nivolumab可致胎儿危害，应禁用，如确需使用，应权衡利弊；哺乳期：哺乳期妇女应权衡利弊，停止哺乳；有生殖潜能女性和男性：建议有生殖潜能女性，用nivolumab治疗期间和末次剂量后至少5个月使用有效避孕；儿童和老年人：nivolumab的安全性和有效性尚未做充分研究；肝肾受损患者：尚无剂量调整建议。
2.3 潘利珠单抗潘利珠单抗
潘利珠单抗潘利珠单抗（pembrolizumab）是人源化单克隆抗体，阻断PD-1和其配体间相互作用，是一个IgG4κ免疫球蛋白。适用于不可切除或转移性黑素瘤的治疗。剂量和用法：每3周给予2 mg/kg， 30 min 静注。警告和注意事项：①免疫介导不良反应，根据反应的严重程度给予皮质激素。②免疫介导结肠炎。③免疫介导肝炎，监视肝功能变化。④免疫介导垂体炎。⑤免疫介导肾炎，监视肾功能变化。⑥免疫介导甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退，监视甲状腺功能变化。⑦胚胎-胎儿毒性。
2.4 阿替珠单抗
美国FD A于2016年5月18日批准基因泰克 (Genentech )公司的Atezolizumab(商品名：Tecentriq)注射液上市，用于治疗 接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。本药的有效性和安全性经1项多中心、非盲、2队列试验证明。队列2受试者为接受含铂化疗期间/之后或接受含铂化疗的新辅助疗法/辅助疗法12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。主要疗效结果测定客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。试验结果显示，队列2中，所有受试者ORR为14.8%，尚未达中位缓解持续时间。本药最常见的不良反应为疲劳、食欲减退、恶心、尿路感染、发热、便秘。
2.5 度伐单抗度伐单抗
度伐单抗度伐单抗（durvalumab）是由阿斯利康公司研发的PD-L1抑制剂，适应证与阿替珠单抗相同，都是转移性尿路上皮癌。Antonia等研究了度伐单抗与 CTLA-4抗体tremeli mumab联合用药对NSCLC患者的最优剂量。这项多中心、 非随机、 开放的Ⅰ b期临床试验招募了102名确诊为晚期鳞状或非鳞状 NSCLC 的患者。度伐单抗剂量分别为3、10、15和20 mg/kg，给药1次/4周；或 10 mg/kg，给药 1次/2周。曲利木单抗剂量分别为1、3和10 mg/kg，给药 6次/4周，之后 12周给药 3次。综合考虑客观缓解率和ADR发生率，该研究确定联合用药最优剂量为度伐单抗20 mg/kg，给药1次/4周，曲利木单抗 1 mg/kg。这样患者耐受性良好， 并且PD-L1表达水平不同的患者均能获得较好疗效。该研究还确定了度伐单抗对 NSCLC患者的最佳剂量，后续 3 期临床试验正在进行中。Kelly 等开展了Ⅰ b和Ⅱ期临床试验，考察上述两药单药治疗或联合用药对复发性或转移性胃癌、胃食管交界腺癌的疗效。结果发现，联合用药比单药治疗的抗肿瘤疗效更好， 可获得更长的无进展生存期和更高的缓解率。此外，临床试验还发现度伐单抗对间皮瘤、晚期实体瘤、 鳞状头颈瘤有良好疗效。
2.6 阿维单抗阿维单抗
阿维单抗阿维单抗（avelumab）是由默克雪兰诺和辉瑞公司共同研发的PD-L1抑制剂， 2015年ASCO公布了多项该药的Ⅰ期临床试验结果。美国 FDA已授予其孤儿药和突破性药物资格，以及治疗梅克尔细胞癌（Merkel cell carcinoma）的优先审批资格。目前，阿维单抗对NSCLC、胃癌、胃食管交界腺癌、乳腺癌、黑素瘤等肿瘤的临床试验正在加紧开展中。
3、几个值得关注的问题
第一、拓展一线用药的可能性。如默克欲申请Keytruda作为黑色瘤的一线药物，其在Keynote-6实验中战胜了现在标准疗法Yervoy。百时美也在寻求Opdivo．Yervoy组准成为黑色素瘤一线药物的机会。
第二、发展合适的临床生物标记物，以进一步细化PD-1抑制剂的应答人群。如Keytruda批准的肺癌适应证针对的是PD-Ll阳性的患者，而施贵宝的opdivo并没有这个限制。另外，在一项41位晚期癌症患者参与的2期临床实验(NCTOl876511)中，存在基因错配修复缺陷的肿瘤患者有40%-70%出现肿瘤缩小，而错配修复功能完好的患者对Keytruda的应答率为零。
第三，PD-1抑制剂和其他疗法合以进一步提高应答率，这可能是未来制药工业的一大研究方向。目前，PD-1抑制剂作为单药使用对实瘤的整体应答率较低(15%-20%)，除黑色素瘤为50%。近来，施贵宝以17．4亿美元买断了Five Prime集落刺激因子1受体(CSFlR)抗体药物的全球权利，处于I期临床的FPA008有望与opdivo联合。默沙东与美国制药公司Incyte达成合作，推进一项3期临床以评估Incyte的选择性IDOl抑制剂Epacadostat与eytruda联合作为一线疗法治疗晚期或转移性黑色素瘤的效果。虽然复方组合前景广阔，但目前的抗肿瘤药治疗窗El普遍较窄，联合用药的效果仍难以预测。目前已上市的divo/Yervoy联合用药虽然在晚期黑色素瘤表现出疗效优势，但其明显的毒副作用也限制了其应用。近来：阿斯列康的T790变异EGFR抑制剂AZD9291和PD-LI抗体Durvalumab组合研究也因临床研究中发现肺间伤而暂停了试验 。
第四，PD-1抑制剂目前还没在中国上市，未来其高昂的价格也可能成为制约，其每月治疗费用高达1.25万美。但值得令人期待的是，我国的创新型制药企业也正在奋起直追，如江苏恒瑞以7.7亿美元将其PD-1抗体SHR-1210海外权益出售给了Incyte公司一起联合开发。我们期待这类抗肿瘤药早日进人中国市场，及早去治疗甚至治愈肿瘤患者。
【热点练习】
1.下列关于细胞衰老与凋亡的叙述，错误的是( )
A.细胞衰老过程中多种酶的活性降低，呼吸变慢
B.细胞衰老过程中核体积减小，染色质收缩、染色加深
C.细胞凋亡是由某种基因引发的，是细胞发育过程中的必然步骤
D.蝌蚪在成长为青蛙的过程中尾巴消失，是通过细胞凋亡实现的
2.研究发现，一定浓度的多氯联苯（PCBs）可引起蝌蚪甲状腺组织改变，为深入研究PCBs对甲状腺的影响，研究人员选用发育至一定阶段的正常非洲爪蟾蝌蚪，分别放入PCBs浓度依次为0、25、50、100μg/L的环境中饲养，记录各组从受精卵到完成变态发育所需平均时间，依次为96、97、101、108天。下列叙述错误的是( )
A.蝌蚪尾的消失是通过细胞凋亡实现的
B.PCBs具有加快蝌蚪细胞代谢速率的作用
C.一定范围内PCBs浓度越高抑制甲状腺功能的作用越强
D.PCBs可能通过影响甲状腺激素的分泌延缓蝌蚪的发育
3.AnnexinV/PI双染法是常用的细胞凋亡检测方法，其原理是凋亡早期的细胞细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸（PS）会发生外翻，与绿色荧光素标记的膜联蛋白VtAnnexmV）特异性结合；凋亡晚期的细胞细胞膜开始破裂，红色荧光标记的核酸染料（PI）可以与DNA结合使之染色。下列叙述正确的是( )
A.正常细胞中观察不到红色荧光的原因是PI被细胞分解
B.PS外翻后细胞内酶的活性都会降低，使细胞代谢减弱
C.哺乳动物成熟红细胞在凋亡晚期时也会出现双染现象
D.该双染法不能有效辨别凋亡晚期的细胞和坏死状态的细胞
4.核仁磷酸化蛋白1(NOLC1)在癌症的发生、发展过程中起着至关重要的调控作用。研究发现,增强NOLC1基因的表达会抑制肝癌细胞的增殖,促进癌细胞死亡。下列说法错误的是( )
A.NOLC1基因的表达包括相关DNA片段的复制、转录和翻译
B.NOLC1基因在调控肝癌发生时的作用效果与抑癌基因相似
C.细胞癌变的过程中膜成分会发生改变,如糖蛋白等
D.肝癌细胞在NOLC1的作用下死亡属于细胞凋亡,受基因调控
5.T细胞表面的受体(CTLA-4)可阻断T细胞的抗原呈递，从而抑制细胞毒性T细胞增殖。抗CTLA-4的抗体可解除细胞毒性T细胞增殖的抑制，从而提高机体的免疫力。科研人员通过动物细胞融合技术制备抗CTLA-4单克隆抗体的过程如图所示，只考虑细胞的两两融合。下列叙述错误的是( )
A.多次给小鼠注射CTLA-4后获取已免疫的B细胞
B.过程①通过PEG或灭活病毒诱导可得到多种细胞
C.第一次筛选的过程中需要进行抗体检测
D.培养杂交瘤细胞的培养基通常需要加入血清
6.如图是科研人员将药物与单克隆抗体连接形成的抗体－药物偶联物 (ADC) 的示意图，它由抗体、接头和小分子药物三部分组成，能实现对肿瘤细胞的选择性杀伤。例如用于治疗乳腺癌的Kadcyla是由阿多曲妥珠单抗和药物美坦新偶联的ADC。下列叙述错误的是( )
A.单克隆抗体由杂交瘤细胞以胞吐方式释放体现了细胞膜的流动性
B.药物美坦新识别并杀伤乳腺癌细胞体现了抗原－抗体的特异性结合
C.ADC中接头稳定性偏低会导致药物分子容易脱落对正常细胞造成损伤
D.ADC设计需综合考虑抗体选择、药物分子大小及其细胞毒性等问题
7.CDR移植就是将鼠源单克隆抗体(简称鼠源性单抗)可变区中的互补决定区(CDR)序列取代人源抗体相应CDR序列,重组构成嵌合抗体。下列叙述错误的是( )
A.制备鼠源性单抗时使用的灭活病毒可保证细胞膜分子排布不发生改变
B.制备鼠源性单抗过程需进行两次筛选,第二次筛选的原理是抗原—抗体杂交
C.CDR移植中构建基因表达载体的过程需要DNA连接酶和限制酶
D.嵌合抗体既有鼠源性单抗的特异性与亲和力,又能最大限度地降低免疫原性
8.科学家利用供体生物DNA中的无限增殖调控基因制备单克隆抗体过程如下。下列叙述错误的是( )
A.Ⅰ是经特定抗原免疫过的B淋巴细胞
B.经限制酶处理后的目的基因与载体的黏性末端相同
C.经检测和筛选后的Ⅱ，既能无限增殖又可分泌单克隆抗体
D.此种制备单克隆抗体的方法涉及转基因技术、核移植技术和动物细胞融合技术
9.人的乳腺癌包含HER2（肿瘤细胞表面表达的一种受体，可作为治疗靶点）高表达、低表达等类型。2024年8月，抗体药物偶联物T-DXd已经获得相关认定,被用于治疗乳腺癌。在临床试验中，科学家发现T-DXd对HER2表达水平不同的乳腺癌均表现出非常好的疗效,将疾病进展风险降低了一半。有关说法正确的是( )
A.也可以选择细胞呼吸酶作为抗原,来制作特异性识别肿瘤细胞的单克隆抗体
B.培养杂交瘤细胞时需要加入CO2,目的是调节气体环境，刺激细胞呼吸
C.制备单克隆抗体时利用鉴别培养基可以获得能产生特定抗体的杂交瘤细胞
D.T-DXd对HER2表达水平不同的乳腺癌均有疗效说明单克隆抗体特异性强、灵敏度高
10.治疗乳腺癌“HER2”的抗体—药物偶联物（T-DM1）被纳入2023年国家医保药品目录。T-DM1由曲妥珠单抗和细胞毒性药物DM1偶联形成。T-DM1作用机制如图，下列有关叙述错误的是( )
A.连接物在内环境中要保持稳定，在细胞内能被断开
B.T-DM1中的抗体主要发挥治疗效应，杀伤靶细胞
C.经选择性培养基筛选出来的杂交瘤细胞不能直接生产单克隆抗体
D.利用同位素标记的曲妥珠单抗在乳腺组织成像中可定位诊断肿瘤的位置
答案以及解析
1.答案：B
解析：衰老细胞中多种酶的活性降低，呼吸速率变慢，A正确.
细胞衰老过程中核体积变大，B错误.
细胞凋亡是基因控制的程序性死亡，C正确.
细胞凋亡是多细胞生物完成正常发育的基础，蝌蚪在成长为青蛙的过程中尾巴消失就是通过细胞凋亡实现的，D正确.
2.答案：B
解析：A、蝌蚪尾的消失是受基因控制形成的，可通过细胞凋亡实现，A正确；
B、根据分析可知，一定浓度的多氯联苯（PCBs）可延长受精卵发育成到完成变态发育所需时间，推测多氯联苯浓度越大，甲状腺激素分泌越少，甲状腺激素可促进物质氧化分解，所以PCBs应具有抑制蝌蚪细胞代谢速率的作用，B错误；
C、根据分析可知，一定范围内PCBs浓度越高抑制甲状腺功能的作用越强，C正确；
D、甲状腺激素能促进生物的变态发育，一定范围内PCBs浓度越高，从受精卵到完成变态发育所需的平均时间越长，可推测PCBs可能通过影响甲状腺激素的分泌延缓蝌蚪的发育，D正确。
故选B。
3.答案：D
解析：凋亡晚期的细胞细胞膜开始破裂,红色荧光标记的核酸染料(PI)可以与DNA结合使之染色。正常细胞中观察不到红色荧光的原因是核酸染料无法进入细胞与DNA结合,A错误。由题干信息可知,凋亡早期的细胞细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸(PS)会发生外翻,所以PS外翻后细胞内与凋亡有关的酶的活性会升高,B错误。由题干信息可知,凋亡早期的细胞细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸(PS)会发生外翻,与绿色荧光素标记的AnnexinV特异性结合;凋亡晚期的细胞细胞膜开始破裂,红色荧光标记的核酸染料(PI)可以与DNA结合使之染色,而哺乳动物成熟红细胞无细胞核和各种细胞器,即没有DNA,故其在凋亡晚期时不会出现双染现象,C错误。凋亡晚期的细胞和坏死状态的细胞均会发生细胞膜破裂而检测到红色荧光,故该双染法不能有效辨别凋亡晚期的细胞和坏死状态的细胞,D正确。
4.答案：A
解析：NOLC1基因的表达包括相关DNA片段的转录和翻译,A错误;研究发现,增强NOLC1基因的表达会抑制肝癌细胞的增殖,而抑癌基因表达的蛋白质能抑制细胞的生长和增殖,或者促进细胞凋亡,故NOLC1基因在调控肝癌发生时的作用效果与抑癌基因相似,B正确;细胞癌变的过程中膜成分会发生改变,如糖蛋白等物质减少,C正确;增强NOLC1基因的表达会抑制肝癌细胞的增殖,促进癌细胞死亡,可见肝癌细胞在NOLC1的作用下死亡属于细胞凋亡,受基因调控,D正确。
5.答案：C
解析：
6.答案：B
解析：单克隆抗体由杂交瘤细胞合成并分泌，分泌过程为胞吐过程，体现了细胞膜的流动性，A正确；药物美坦新并不具有识别作用，单克隆抗体具有识别作用，B错误；ADC中接头的作用是连接药物分子，其稳定性偏低可能会导致药物分子脱落，进而与正常细胞接触，造成正常细胞的损伤，C正确；ADC由药物与单克隆抗体连接形成，其设计需考虑抗体选择，选择能与靶细胞(或器官)结合的抗体，还需考虑药物分子大小及其细胞毒性，使药物分子能被顺利带到靶细胞处发挥作用，D正确。
7.答案：A
解析：制备鼠源性单抗时使用的灭活病毒可使细胞膜分子排布发生改变,进而促进细胞融合,A错误;制备鼠源性单抗过程需进行两次筛选,第一次筛选的原理是利用特定的选择培养基筛选出杂交瘤细胞,第二次筛选的原理是抗原—抗体杂交,获得足够数量的能分泌所需抗体的细胞,B正确；CDR移植中构建基因表达载体的过程需要DNA连接酶和限制酶,其中限制酶可以识别特定的核苷酸序列,并在特定部位切割开,DNA连接酶可以将两个DNA片段连接起来,C正确；嵌合抗体既有鼠源性单抗的特异性与亲和力,又能最大限度地降低免疫原性,减弱免疫排斥,降低单抗的副作用,D正确。
8.答案：D
解析：Ⅰ代表受体细胞，要具有分泌抗体的能力，则为已免疫的B淋巴细胞，A正确；在同一种限制性内切酶作用，使无限增殖调控基因与质粒具有相同的黏性末端，B正确；Ⅱ是含有无限增殖调控基因的效应B细胞，既有无限增殖的能力，又能分泌特异性抗体，C正确；该过程涉及基因工程和动物细胞培养，但是没有动物细胞融合技术，D错误。
9.答案：D
解析：细胞呼吸酶是所有活细胞都具有的酶,不是肿瘤细胞特有的标志物,且细胞呼吸酶是胞内蛋白,因此,不可以选择细胞呼吸酶作为抗原,来制作特异性识别肿瘤细胞的单克隆抗体,A错误;在细胞培养中,加入CO2的主要目的是维持培养液的H,B错误；制备单克隆抗体时利用选择培养基可以筛选得到杂交瘤细胞,通过克隆化培养和抗体检测可以获得能产生特定抗体的杂交瘤细胞,C错误;T-DXd对HDR2表达水平不同的乳腺癌均有疗效说明单克隆抗体特异性强、灵敏度高,D正确。
10.答案：B
解析：结合图示可知,连接物在内环境中要保持稳定,在细胞内能被断开,A正确；T-DM1由曲妥珠单抗与细胞毒性药物DM1偶联形成,曲妥珠单抗可以与细胞膜表面的HER2+特异性结合,将DM1准确带至乳腺癌细胞,细胞毒性药物才能杀伤靶细胞,其中的抗体只是起定位的作用,B错误；经选择性培养基筛选出来的杂交瘤细胞有多种,不能直接生产单克隆抗体,还需要经过克隆化培养和抗体检测,才能用于生产单克隆抗体,C正确；曲妥珠单抗可以与HER2+特异性结合,因此可以利用同位素标记的曲妥珠单抗定位诊断肿瘤的位置,D正确。

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