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培优课堂　“瞻前顾后”合成路线的分析与设计
名师导语　有机合成与推断大题中有机合成路线的设计，此问难度较大。试题要求以某种已知的简单有机物为原料，利用题给路线转化或结合题给信息来合成某种目标有机物。一般合成步骤为3～4步，通常是单线合成，也有些是双线合成。要想突破此点，需从原料与产品的组成和结构的差异入手，运用试题给出的信息，以被合成的复杂有机物为起点，找出产物和原料的各种中间产物，采用正推和逆推相结合进行解题。
【必备智能】
1.有机合成路线设计的思路
2.常见官能团的引入(或转化)方法
官能团 引入(或转化)的常用方法
—OH 烯烃与水加成反应、卤代烃水解反应、醛(酮)催化加氢反应、酯类水解反应、多糖发酵、羟醛缩合反应、醛(酮)与格氏试剂反应后在酸性条件下的水解反应等
烷烃与卤素单质的取代反应、烯烃α－H与卤素单质光照下的取代反应、苯环上的烷基与卤素单质在催化剂下的取代反应、烯烃(炔烃)与卤素单质或HX的加成反应、醇类与HX的取代反应等
醇类或卤代烃的消去反应、炔烃不完全加成
—COOH 醛类的氧化、被酸性KMnO4溶液氧化成、酯类的水解、醛(酮)与HCN加成后在酸性条件下水解生成α－羟基酸等
—CHO RCH2OH(伯醇)氧化、羟醛缩合、烯烃臭氧氧化等
—COO— 酯化反应
硝化反应
硝基的还原(Fe/HCl)
3.常考官能团的保护方法
官能团 性质 保护方法
酚羟基 易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化 ①先用NaOH溶液转化为酚钠，后酸化重新转化为酚： ②先用碘甲烷转化为苯甲醚，后用氢碘酸酸化重新转化为酚：
氨基 易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化 先用盐酸转化为盐，后用NaOH溶液重新转化为氨基
碳碳 双键 易与卤素单质加成，易被氧气、臭氧、双氧水、酸性高锰酸钾溶液氧化 先用氯化氢通过加成反应转化为氯代物，后用NaOH醇溶液通过消去反应重新转化为碳碳双键
醛基 易被氧气、银氨溶液、新制Cu(OH)2悬浊液氧化 先用乙醇(或乙二醇)转化为缩醛，后酸化重新转化为醛：
4.苯环上的定位效应
(1)邻、对位定位基
当苯环上已有下列基团时，烷烃基(—R)、—OH、—NH2、—OR、—NHCOR、—OOCR或—X(Cl、Br、I)，新引入的取代基一般在原有取代基的邻位或对位。
(2)间位定位基
当苯环上已有下列基团时，—NO2、—CHO、—COOH、—CN、—COR、—CF3，新引入的取代基一般在原有取代基的间位。
如：＋HNO3＋H2O。
【典例】　有机物G是合成免疫抑制剂药物霉酚酸的中间体，可由如下路径合成得到：
已知：直接与苯环相连的卤素原子难与NaOH溶液发生取代反应。根据已有知识并结合相关信息，设计以、HCHO为原料制备的合成路线(无机试剂任选)。
[题后归纳]　有机合成路线的思维模板
【培优专练】
1.有机物F可用于某抗凝血药的制备，工业生成F的一种路线图如图：
已知：①RCOOHRCOCl；②D与FeCl3溶液能发生显色。
依据上述合成路线，以2－氯丙酸、苯酚为原料制备聚丙烯酸苯酚酯()，写出合成路线(无机试剂自选)。
2.某研究小组按下列路线合成胃动力药依托比利。
已知：
请回答：
研究小组在实验室用苯甲醛为原料合成药物N－苄基苯甲酰胺()利用以上合成线路中的相关信息，设计该合成路线(用流程图表示，无机试剂任选)。
3.由烃A制备抗结肠炎药物H的一种合成路线如图所示(部分反应略去试剂和条件)：
已知：Ⅰ.
Ⅱ.
回答下列问题：
(1)设计C→D和E→F两步反应的共同目的是
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________。
(2)已知：易被氧化，苯环上连有烷基时再引入一个取代基，常取代在烷基的邻、对位，而当苯环上连羧基时则取代在间位。写出以A为原料(其他试剂任选)制备化合物的合成路线。
培优课堂9　“瞻前顾后”合成路线的分析与设计
【典例】　[思维提示]　分析①：目标有机物与原料的结构及差异
物质 结构简式 结构1 结构2 结构3 结构4
目标有机物 羟基—OH 苯环 亚甲基—CH2— 甲酸酯基HCOO—
原料1 羟基—OH 苯环 2个溴原子—Br
原料2 HCHO 醛基—CHO
差异 目标有机物比原料1少2个溴原子，多了侧链—CH2OOCH(位于羟基的邻位)
分析②：从表中分析来看，目标有机物中的结构1与结构2在原料1中都存在，因此不需要转变。目标有机物中的结构3和结构4合起来为—CH2OOCH，即为酯类，因此需要用HCOOH与—CH2OH反应得到。分析原料可知，HCOOH可由HCHO经氧化得到。而—CH2OH可由—CH2Cl经水解得到，因此如何引入—CH2Cl是关键，此基团可由—CH3通过氯代得到，但根据已学的知识在苯环上引入一个—CH3无法实现，此时需要应用其他方法。分析有机物G的合成路线，可知D→E引入了—CH2Cl，问题得到解决。目标有机物中没有溴原子，而原料1中有溴原子，因此必须想办法将其去掉。回忆所学知识，没有这方面的讲解，故必须在题中寻找，发现C→D可实现这一转化。
分析③：由分析②可知，有3个顺序需要确定，一是引入—CH2Cl，二是除去溴原子，三是酯化反应。从有机物G的合成路线中C→E看，会误认为可以先除去溴原子，再引入—CH2Cl，出现这样的错误是由于没有弄清反应的原理，D物质中—OH的邻、对位已部分被其他基团占据，故再引入—CH2Cl，不会出现大量副产物，而若先除去中溴原子，则得到，此时再引入—CH2Cl，会产生大量的副产物，故应引入—CH2Cl之后再除去溴原子。由题给信息知在引入—CH2Cl之后，可在NaOH溶液中水解(此时苯环上的溴原子不水解)，使—CH2Cl转变为—CH2OH，再进行酯化反应和除去溴原子即可。
答案　
(先酯化后除去溴原子也可)
培优专练
1. 答案　CH3CHClCOOH
CH2===CH—COOHCH2===CH—COCl
解析　2－氯丙酸与NaOH乙醇溶液共热发生消去反应，然后酸化可得CH2===CH—COOH，CH2===CH—COOH与PCl3发生羟基的取代反应产生CH2===CH—COCl，CH2===CH—COCl与苯酚发生取代反应产生，该物质发生加聚反应产生聚丙烯酸苯酚酯()，则以2－氯丙酸、苯酚为原料制备聚丙烯酸苯酚酯的合成路线为：CH3CHClCOOHCH2===CH—COOHCH2===CH—COCl。
2.答案　
解析　由题给信息可知，用苯甲醛为原料合成药物N－苄基苯甲酰胺的合成步骤为与NH2OH反应生成，催化剂作用下与氢气发生还原反应生成；催化剂作用下，与氧气发生催化氧化反应生成，与SOCl2发生取代反应生成，与发生取代反应生成，合成路线为
。
3. 答案　(1)保护酚羟基或防止酚羟基被氧化
(2)
解析　C发生信息Ⅰ中的反应生成D，D发生氧化反应生成E，结合C的原子数及相关反应条件可知，A为，B为，C的结构简式为，D为，D氧化生成的E为，E与氢氧化钠溶液反应并酸化得到的F为，由信息Ⅱ可知，F在浓硫酸、浓硝酸加热条件下发生反应生成的G为，G发生还原反应得到抗结肠炎药物H。
化零为整·题型过关
【典例】　答案　(1)苯甲醇　(2)消去反应　(3) 　(4)　(5)硝基、酯基和羰基
(6) 　(7) 　　5
分类突破
1. 答案　(1)对甲基苯甲醛(4－甲基苯甲醛)　sp2杂化
(2) ＋2NaOH＋2NaBr＋2H2O
(3)保护碳碳双键，防止其被氧化　
(4)或
(5)CH2===CH2CH2===CHCH2OHCH2BrCHBrCH2OHHC≡CCH2OHHC≡CCH2OCH2CH===CHCH3。
解析　对甲基苯甲醛和乙醛反应生成C，C和溴发生加成反应生成D，比较D和E的分子式可知，D被还原为E，D中的醛基被还原为羟基，E的结构简式为，E发生消去反应生成F；丙烯和甲醛发生加成反应生成丁烯醇，丁烯醇和HBr发生加成反应生成G，G中的羟基被高锰酸钾氧化为羧基生成H，H再发生消去反应重新生成碳碳双键，得到的和F发生酯化反应生成， 发生“张绪穆－烯炔环异构化反应”生成Q，根据给出的信息：“张绪穆－烯炔环异构化反应”可以实现烯烃和炔烃分子内的不对称环化，方便高效地构筑一系列五元杂环化合物，可推出生成的Q为。
(1)物质A的名称为对甲基苯甲醛(或4－甲基苯甲醛)，C中的官能团为碳碳双键和醛基，C原子均为sp2杂化。
(2)反应①是E的消去反应，化学方程式为＋2NaOH＋2NaBr＋2H2O。
(3)反应③是将碳碳双键加成变为碳碳单键，反应④又通过消去反应生成碳碳双键，所以其目的是保护碳碳双键。连4个不同原子或原子团的碳原子为手性碳原子，在Q中有1个手性碳原子(标*的是手性碳原子)：。
(4)F的同分异构体遇Fe3＋显紫色，说明分子中有苯环，且苯环上直接连着羟基，还要求和F的官能团相同，则分子中有碳碳三键，核磁共振氢谱有5组峰的结构可以是或。
(5)要合成，根据已知中的“张绪穆－烯炔环异构化反应”需要合成HC≡C—CH2O—CH2—CH===CH—CH3，该物质属于醚，可以通过HC≡C—CH2OH和CH3CH===CH—CH2OH在浓硫酸催化下发生取代反应生成，HC≡C—CH2OH可由CH2Br—CHBr—CH2OH发生消去反应制得，CH2Br—CHBr—CH2OH可由CH2===CH—CH2OH和溴发生加成反应制得，CH2===CH—CH2OH可由乙烯和甲醛发生加成反应生成。故合成路线为CH2===CH2CH2===CHCH2OHCH2BrCHBrCH2OHHC≡CCH2OHHC≡CCH2OCH2CH===CHCH3。
2. 答案　(1)乙二醇　OHC—CHO
(2)氨基　—NH2能与水形成氢键，而苯环中没有能与水形成氢键的原子团
(3)　稀硫酸　　水解反应(或取代反应)
(4)6　或者
(5)CH3CH2OH
(6)
解析　(1)化合物Ⅰ的名称为乙二醇，化合物Ⅱ的结构简式为OHC—CHO；(2)化合物含有的官能团名称为氨基；因为—NH2能与水形成氢键，而苯环中没有能与水形成氢键的原子团，所以该化合物微溶于水，而苯难溶于水；(3)化合物Ⅵ的结构为：，含有酯基在稀硫酸加热条件下反应生成，反应类型为水解反应(或取代反应)；(4)化合物Ⅵ的同分异构体中，①含苯环，有3个取代基　②可以与NaHCO3溶液反应放出CO2，说明含有—COOH，符合条件的同分异构体为、、、、共6种，其中核磁共振氢谱峰面积比为4∶2∶1∶1的结构简式为和；(5) ，与CH3CH2OOCCH3反应生成和CH3CH2OH，所以Z为CH3CH2OH；(6)根据以上合成信息，和CH3CH2OH反应生成，在CH3CH2ONa的作用下，生成和CH3CH2OH，在稀硫酸催化下发生水解反应生成产物，合成路线为：
3. 答案　(1)乙炔　sp3杂化、sp杂化
(2)消去反应　碳碳双键、碳氯键
(3)C12H20O2　
(4) ＋2OH－＋C2H5OH＋H2O
(5)
(6)CH3CH2OHCH3CHO＋CH≡CHCH3CHOHC≡CCHOHCH3
CH3CHOHCH2CH2CHOHCH3
解析　A→B的原子利用率100%，结合B结构可知，A为乙炔CH≡CH，B和氢气加成生成C，结合C化学式可知，C为；C在浓硫酸催化作用下发生消去反应生成D；D和HCl发生加成反应生成E；E生成F，F被高锰酸钾氧化生成G；G中酯基水解后酸化得到H，H生成I；
(1)由分析可知，A的名称乙炔；B中饱和碳原子为sp3杂化、碳碳三键中碳为sp杂化；
(2)C在浓硫酸催化作用下发生消去反应生成D，为消去反应；E中官能团的名称碳碳双键、碳氯键；
(3)由F结构可知，F分子式为C12H20O2；G的结构简式；
(4)G→H转化第一步反应为酯的碱性水解，离子方程式为：＋2OH－＋C2H5OH＋H2O；
(5)I含有7个碳、3个氧，不饱和度为4；芳香化合物N为I的同分异构体，满足下列条件：
①能与FeCl3溶液发生显色反应，则含有酚羟基；
②1 mol N最多消耗2 mol NaOH，则含有2个酚羟基；
③核磁共振氢谱中有4组峰，其峰面积之比为3∶2∶2∶1，则含有1个甲基且结构对称性较好；其结构可以为：；
(6)乙醇氧化为乙醛，乙醛和乙炔发生A生成B的反应得到CH3CHOHC≡CCHOHCH3，再和氢气加成得到饱和醇CH3CHOHCH2CH2CHOHCH3，故流程为：CH3CH2OHCH3CHO＋CH≡CHCH3CHOHC≡CCHOHCH3CH3CHOHCH2CH2CHOHCH3。
4. 答案　(1)C10H8S2O6
(2)
(3)乙酸
(4) ＋CH3CH2OH＋CH3COOCH2CH3　取代反应
(5)6　
(6)
解析　结合Ⅱ的分子式有2个O原子，和Ⅲ的结构简式可知，Ⅱ为，Ⅲ发生取代反应生成Ⅳ为；
(1)化合物Ⅰ的分子式是C10H8S2O6；
(2)化合物Ⅱ的浓溶液遇FeCl3溶液有显色反应说明含有酚羟基，则其结构简式是
；
(3)反应①的化学方程式可表示为：Ⅱ＋2Ⅷ→Ⅲ＋2X，由原子守恒可得X为CH3COOH，则X的化学名称是乙酸；
(4)反应②的化学方程式是＋CH3CH2OH＋CH3COOCH2CH3，反应类型为取代反应；
(5)满足条件：a)含有一个萘环()；b)最多与两倍物质的量的NaHCO3反应放出气体，则含2 mol羧基；c)核磁共振氢谱中有5种不同化学环境的氢原子，化合物Ⅲ的同分异构体有：、、、、、共6种；
(6) 的醇羟基发生消去反应可得，合成路线为：。
5. 答案　(1)取代反应　对氨基苯甲酸(或4－氨基苯甲酸)
(2)不能，若调换反应顺序则生成的氨基又会被酸性高锰酸钾氧化
(3)
(4)
(5)14　
(6)
解析　由Ⅲ→Ⅳ的反应条件和Ⅳ的结构简式，可推出Ⅱ的结构简式为，则Ⅰ发生取代反应生成Ⅱ，Ⅲ的结构简式为，类比Ⅶ→Ⅸ，可推出Ⅵ的结构简式为。
(5)化合物X与Ⅷ互为同系物，X的相对分子质量比Ⅷ大28，除苯环外还有3个碳原子，不饱和度为1，满足条件：①能够发生银镜反应，则含有醛基；②能够发生水解反应，则含有酯基，即含有甲酸酯基。
苯环上的取代基有4种情况：①苯环上有3个取代基，分别为2个甲基，1个—OOCH，有6种；②苯环上有2个取代基，分别为1个乙基，1个—OOCH，有3种；③苯环上有2个取代基，分别为1个甲基，1个—CH2OOCH，有3种；④苯环上有1个取代基，可以为，也可以为，有2种，共14种。其中，核磁共振氢谱有4组峰，且峰面积之比为6∶2∶1∶1(即取代基结构对称)的结构简式为或。

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