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第三章 中枢神经系统药物
第一节 镇静催眠药
分类
化学结构
巴比妥类
苯二氮 类
氨基甲酸酯类
其它类
苯巴比妥
地西泮
甲丙氨酯
水合氯醛
一、巴比妥类
（一）结构分析(Analysis of structure)
5, 5—取代的巴比妥类药物
1,5,5—取代的巴比妥类药物
5,5—取代的硫代巴比妥类药物
第一节 巴比妥类催眠镇静药
一、基本结构及常用药
巴比妥类（Barbiturates） 药物为丙二酰脲的衍生物，其基本结构及常用药如下：
R1 R2 R3 X 药名 特点
C2H5 C6H5 H O 苯巴比妥
（Phenobarbital） 长效
C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O 异戊巴比妥（Amobarbital） 中效
CH3 CH3 O 海索巴比妥
（Hexobarbital） 超短效
CH2=CHCH2 CH(CH3)CH2CH2CH3 H O 司可巴比妥
（Secobarbital） 短效
C2H5 CH(CH3)CH2CH2CH3 H S 硫喷妥
（Thiopental ） 超短效
5,5-取代的巴比妥类药物
长效药
中效药
短效药
戊巴比妥
短效药
1,5,5-取代的巴比妥类药物
己琐巴比妥（海索比妥）超短效药
硫代巴比妥类药物（超短效）
（二）巴比妥类药物的通性
1、物理通性：色、态、升华性、溶解性能、气味。
2、化学通性：
（1）弱酸性：巴比妥类药物具有—CONHCO—的结构，可发生内酰胺-内酰亚胺互变，形成烯醇式而显弱酸性。能溶解于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐，但不溶于碳酸氢钠。此类钠盐不稳定，易因吸收空气中的二氧化碳而析出巴比妥类沉淀 。（？）
(2)水解性：
原因有酰脲结构：易发生水解开环。
钠盐水溶液在室温放置时不稳定，易被水解生成酰脲化合物失去活性，受热可进一步水解。水解反应速度及产物与pH及温度有关。注射用巴比妥类药物的钠盐一般制成粉针剂。
（3） 显丙二酰脲类的鉴别反应：
A、与银盐的反应：
巴比妥类药物溶于碳酸钠试液，与硝酸银试液反应，先生成瞬即溶解的一银盐，继续与硝酸银试液反应，生成不溶于水的二银盐白色沉淀。此反应也可用于含量测定。
B、与吡啶和硫酸铜反应：
吡啶-硫酸铜试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。此因分子结构中含有-CONHCONHCO-结构，与酮盐反应产生类似双缩脲的反应。
苯巴比妥(Phenobarbital)
一、结构式与结构特征
化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
（三）理化性质：在符合巴比妥类药物通性的基础上，找出其特有的性质。
（四）除了丙二酰脲的两个鉴别反应，还有哪两个反应是苯巴比妥的专属性反应，可以将其与无苯环取代的巴比妥类药物进行区别。
苯巴比妥分子中含有苯环，溶于甲醛后与硫酸反应，界面显玫瑰红色
用途：苯巴比妥为镇静催眠药、抗惊厥药。用于失眠、惊厥和癫痫大发作
二、苯二氮 类（Benzodiazepines）
引言：苯二氮 类
苯二氮
是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。
（一）结构母核
5—苯基—1，4—苯并二氮 母核
（二）发展概况
1、氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。
2、地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮
对其构效关系研究，合成了许多同型物和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。
3、地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。
艾司唑仑
4、在苯二氮
环1，2位上并合三唑环，
增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等。
5、此外，在1，2位并合咪唑环，如咪达唑伦（Midazolam）在4,5位并入四氢噁唑环例如卤噁唑仑（Haloxazolam）等，均使作用增强。
地西泮　Diazepam
化学名： 1-甲基-5-苯基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
1、结构与性质
（1）物理性质：色、态、臭、味；溶解性能—几乎不溶于水。
（2）化学性质：
A、苯并二氮杂卓母核 弱碱性。
B、水解性
酰胺
烯胺
a． 遇酸(或碱液)受热易被水解生成2-甲氨基-5-氯二苯甲酮和甘氨酸。
水解时在1,2位、 4,5位间开环，两过程平行进行。4,5位开环为可逆性水解，当pH提高到中性时又重新环合。
当7位和1、2位有强吸电子基团（氯原子、硝基、三唑环等）存在时，例如：地西泮、硝西泮、艾司唑仑等，口服后药物在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行，当开环化合物进入肠道，因pH升高，又闭环成原药，因此对生物利用度无影响。
2、定性鉴别
（1）地西泮溶于硫酸后，在紫外光灯(365nm)下显黄绿色荧光。
（2）沉淀反应
地西泮＋稀盐酸
橙红色
KBiI4
3、用途
发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用；主要用于治疗神经官能症。
奥沙西泮(Oxazepam)
(去甲羟安定)
化学名： 5-苯基-3-羟基- 7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮
1、结构与性质
（1）特征：C3上有一羟基；
（2）理化性质：
A、水溶性:几乎不溶于水。
B、水解性：先水解，后重氮化—偶合反应。
奥沙西泮在酸中加热被水解，生成2-苯甲酰基-4-氯苯胺，显重氮化-偶合反应，生成橙红色偶氮化合物沉淀。（可与地西泮相区别）。反应过程见下页
2、作用与用途
奥沙西泮为地西泮的体内活性代谢物，副作用小，用作抗焦虑药。
艾司唑仑(Estazolam)
化学名：6-苯基-8-氯-4H-[1,2,4]-三氮唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂
性质：艾司唑仑加盐酸煮沸，放冷后显重氮化-偶合反应（芳香第一胺鉴别反应）。
三、氨基甲酸酯类（略）
四、其他类—水合氯醛
水合氯醛(Chloral hydrate)
化学名：2,2,2-三氯-1,1-乙二醇
1、结构与性质
（1）色、态、臭、味；水溶性—极易溶于水；
（2）挥发性与潮解性
（3）稳定性：比较稳定；Why？
A、诱导效应
B、分子内氢键
2、定性鉴别
本品无醛的一般反应，与氢氧化钠共热分解产生氯仿和甲酸钠，成澄明两液层，并有氯仿臭溢出。
3、用途：
水合氯醛 用作催眠药、抗惊厥药。
代表药——苯妥英钠(Phenytoin Sodium)
别名：大仑丁钠
HN
N
O
ONa
1、结构特征：
（1）强碱弱酸盐
（2）有内酰脲结构
第二节 抗癫痫药
2、理化性质
（1）物理性质：水溶性
（2）化学性质：
A、饱和水溶液显碱性
B、不稳定性：临床为什么制成粉针剂？
苯妥英钠水溶液呈碱性，因苯妥英酸性弱于碳酸，露置时吸收空气中的二氧化碳而析出游离的苯妥英，呈现混浊。
3、定性鉴别
(1)与吡啶硫酸铜试液反应显蓝色（巴比妥类显紫色），这些反应可用来鉴别苯妥英钠与巴比妥类药物。
（2）苯妥英钠水溶液与硝酸银或硝酸汞试 液反应，均生成白色沉淀，但不溶于氨试液中。
第三节 抗精神失常药
CH2CH2CH2R
一、基本母核
硫氮杂蒽母核
盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride）
化学名：2-氯-10-(3-二甲氨基丙基)吩噻嗪盐酸盐
1、理化性质
（1) 物理性质：味极苦
（2）化学性质：
A、氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。
B、氯丙嗪结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。在空气中或日光下放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用。盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低。口服或注射给药，部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。
3、定性鉴别：
与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。
4、临床用途：
用途：抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。
奋乃静(Perphenazine)
性质：分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至80°C,加入过氧化氢溶液，即显深红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。 用途：抗精神病药。作用强于氯丙嗪约6～10倍。

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