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第十三章 抗生素
一、青霉素类
天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。
青霉素钠
化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。
性质
本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性。
本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。
本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。
青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。
（三）典型药物
苯唑西林钠 Oxacillin Sodium
【结构特点】
根据电子等排原理以异 唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。
·H2O
性质
本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。
本品在溶于水。在水中（10mg/ml）比旋度为+195°~ +214°。
苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处有最大吸收。
本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。
阿莫西林 Amoxicillin
又名为羟氨苄青霉素。
·
H
性质
本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。
本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中
（1mg/ml）比旋度为+290°~ +310°。
具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；
碱性功能基：氨基）
多聚合反应（α-氨基的强亲核性 ）
三、头孢菌素类
（一）概述:头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由天然的头孢菌素C经结构改造而得。头孢菌素C的母核为四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合体系，侧链为亲水性的D-α-氨基己二单酰氨基。
（二）典型药物
头孢氨苄 Cefalexin
又名先锋霉素IV、头孢力新、苯甘孢霉素。
·H2O
性质
本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在水中（5mg/ml）比旋度为+144°~ +158°。
酸碱两性。
稳定性：干燥状态稳定。pH>9，水溶液易分解。
促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。
聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物 ，引起过敏反应的发生。
头孢噻肟钠 Cefotaxime Sodium
第二节 大环内酯类抗生素
一、概述
具有十四元或十六元的内酯环，并通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。红霉素类及其衍生物属于14元大环内酯类抗生素；麦迪霉素类、螺旋霉素类等属于16元大环内酯类抗生素。
大环内酯类具有共同的化学结构特征和化学性质：可与酸成盐；在酸性条件下苷键水解，碱性条件下内酯环开环；在体内也易被酶分解丧失或降低抗菌活。
大环基本结构的修饰
将C-9位羰基与羟胺形成肟后阻止了与C-6羟基的缩合反应。进一步取代肟羟基，明显改变药物的口服生物利用度。
罗
红
霉
素
将红霉素C-6位羟基甲基化后，不仅增加了在酸中的稳定性，而且血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。
克
拉
霉
素
阿
奇
霉
素
15元氮杂大环内酯类，碱性增强，对许多革兰阴性杆菌有较大活性，药代动力学性能高。
麦
迪
霉
素
麦迪霉素是含有16元环的内酯与碳霉胺糖和碳霉糖结合成的碱性苷，是麦迪霉素A1、A2、A3和A4四种成分的混合物 。
乙
酰
螺
旋
霉
素
螺旋霉素的基本结构与麦迪霉素相似，只是内酯环的C-9位羟基与去氧氨基糖缩合成碱性苷。
OCOCH3
二、典型药物
红霉素 Erythromycin
3
5
9
红霉糖
去氧氨基糖
性质
性状：本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。
溶解性：极微溶于水中。
显碱性。
降解反应：在酸性条件下，红霉素C6-羟基与C9-酮基形成半缩酮的羟基，再与C8-H消去一分子水，形成8，9-脱水-6，9半缩酮的衍生物，并进一步环合、脱水并水解成红霉胺和红霉糖，失去抗菌活性。通常制成肠溶片。
定性鉴别：硫酸反应和盐酸-氯仿反应。
第三节 氨基糖苷类抗生素
一、概述
这类抗生素都是由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成，有共同的结构特征，因此表现出相同的理化性质。
（1）结构中具有苷键，易发生水解反应；
（2）该类抗生素为极性化合物，水溶性较大，在胃肠道很难吸收，需注射给药；
（3）由于结构中含碱性功能基，故可与硫酸、盐酸成盐；
（4）除链霉素中链霉糖上的醛基易被氧化外，本类药物的固体性质稳定。
二、典型药物
硫酸链霉素 Streptomycin Sulfate
·
链霉胍
链霉糖
N—甲基葡萄糖胺
结构中7个氮原子，3个碱性中心，临床应用为硫酸盐
本品为白色或类白色的粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，有引湿性。
易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。
糖苷键水解（碱性、酸性条件）
结构特征
本品性状
溶解性
水解反应
在酸性条件下分步水解
在碱性条件下快速水解：水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚。在微酸性溶液中，麦芽酚与三价铁离子形成紫红色鳌合物，此为麦芽酚反应。
麦芽酚反应
本品水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色。
坂口氏反应
第四节 四环素类抗生素
一、概述
四环素类抗生素由A、B、C、D 四个环组成，是氢化并四苯的衍生物。
金
霉
素
天然四环素类
土
霉
素
四
环
素
半合成四环素类
米
诺
环
素
7-二甲氨基取代四环素类抗生素
硝
环
素
7-硝基取代活性增强，为高效和长效的半合成四环素。
四环素类性状
酸碱两性
四环素类酸碱性
均为黄色结晶性粉末，味苦。水中溶解度小
酚羟基和烯醇羟基：弱酸性
二甲胺基：弱碱性
1
3
4
6
10
11
四环素类稳定性
在干燥状态下稳定，遇光变色。
pH﹤2的条件下，C6上的羟基与相邻碳上的氢发生反式消除反应，生成橙黄色脱水物—脱水四环素，使抗菌效果降低，毒性增强。
pH2～6的条件下，C4上的二甲胺基发生差向异构化，生成无抗菌作用的差向四环素。进一步发生脱水反应，生成毒性更强的脱水差向四环素。
在碱性的条件下，发生重排，生成内酯异构体，抗菌活性消失。
因此，四环素类药物应该遮光、密闭保存。
盐酸多西环素 Doxycycline Hyclate
二、典型药物
·
性质
本品为淡黄色或黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在水或甲醇中易溶，微有引湿性，室温下稳定，遇光变色。
结构中既有酚羟基、烯醇羟基，又有二甲氨基，为两性化合物。
本品的固体在干燥条件下比较稳定，在酸、碱条件下酰胺键易发生水解反应。
螯合反应：在近中性条件下 ,分子中的酚羟基、烯醇羟基及酮羰基能与多种金属离子形成不溶性螯合物。
差向异构化反应：在pH2～6条件下，C-4二甲氨基易生成毒性较大的差向异构体。
磷酸根、醋酸根等阴离子的存在可加速差向异构化反应的进行。
第五节 氯霉素类抗生素
氯霉素 Chloramphenicol
性质
本品为白色至微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。
溶解性 微溶于水。
临床应用为1R,2R(-)或D苏阿糖型异构体。
稳定性
在强酸、强碱性的水溶液中可水解失效
本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，在醋酸钠存在下与苯甲酰氯反应，生成的酰化物在弱酸性溶液中与Fe3+生成紫红色络合物。
利福平 Rifampicin
第六节 利福霉素类抗生素
性质
性状 本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末；无臭，无味。
溶解性 在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。
本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。
在碱性条件下，本品分子中的1，4-萘二酚结构被氧化成醌型化合物 。
在强酸条件下，本品萘环3位的醛缩氨基哌嗪在C=N处分解。

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