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第十五章 抗肿瘤药
antineoplastic agents
第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。
作用机理：
在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。
缺点：
烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应。
易产生耐药性
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分
氮芥类
乙撑亚胺类
亚硝基脲类
甲磺酸酯及多元醇类
金属铂类配合物
一、氮芥类
1.盐酸氮芥*
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐
性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。
作用机制：
氮芥类化合物分子由两部分组成
烷基化部分是抗肿瘤的功能基
载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质
根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥
盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
一、氮芥类
一、氮芥类
2.氧氮芥
氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 美法仑 氮甲*
瘤可宁 溶肉瘤素
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性
性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解
1
2
· H2O
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起到靶向作用。
磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能力。
体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是较强的烷化剂。
一、氮芥类
异环磷酰胺
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上，结构改造得到。
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺（有神经毒性），抗瘤谱不同。
二、乙撑亚胺类
合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低毒性的作用
二、乙撑亚胺类
1.塞替派
是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
三、亚硝基脲类
结构特征：
具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元
β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等
具有最广谱的抗肿瘤作用
N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化
三、亚硝基脲类
1.卡莫司汀（卡氮芥）
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液
3 2 1
三、亚硝基脲类
2.洛莫司汀 3.司莫司汀
对何杰金病、肺癌 抗肿瘤疗效优
及转移性肿瘤疗效 毒性低
优于卡莫司汀
三、亚硝基脲类
4.链佐星
对胰小岛细胞癌有独特疗效。
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
尤其对骨髓的抑制副作用更小
四、甲磺酸酯及多元醇类
1.白消安（又名马利兰）*代表药
命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯
四、甲磺酸酯及多元醇类
双功能烷化剂：
与DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N烷基化交联
与氨基酸、蛋白质中-SH反应，从分子中去除S原子
四、甲磺酸酯及多元醇类
体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积。代谢生成甲磺酸，自尿中排出。
临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
四、甲磺酸酯及多元醇类
二溴甘露醇 二溴卫矛醇 脱水卫矛醇 R=-H
DADAG R=-Ac
体内通过脱去溴化氢，形成 疗效更强，能通过血
双环氧化物，产生烷化作用 脑屏障，DADAG毒性
更低
五、金属铂配合物
1.顺铂（又称顺氯铂氨）
命名：(Z)-二氨二氯铂
性质：亮黄色或橙黄色结晶性粉末，无臭。易溶于二甲亚砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。
五、金属铂配合物
作用机制：活泼离子与 DNA双股螺旋上链内或链间的两个鸟嘌呤碱基N7结合，从而破坏了两条多核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰乱了DNA的正常双螺旋结构，从而使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。反式无此作用。
合成，侧重于无机反应。
五、金属铂配合物
2.卡铂（碳铂） 3.奥沙利铂
毒性小，解决水溶性 第一个对膀胱癌有效
第二代铂配合物 第一个手性铂类药物
第二节 抗代谢抗肿瘤药物Antimetabolic Agents
作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。
特点：
抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。
由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。
抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。
抗代谢药物分类
嘧啶拮抗剂
嘌呤拮抗剂
叶酸拮抗剂
生物电子等排体：具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团。
尿嘧啶衍生物
胞嘧啶衍生物
一、嘧啶拮抗剂
1. 氟尿嘧啶* 5-FU
命名：5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮
性质：空气及水溶液中非常稳定，亚硫酸马水溶液、强碱中不稳。
2. 盐酸阿糖胞苷*
化学名：1β-D-呋喃型阿拉
伯糖胞嘧啶盐酸盐
性质：极易溶于水。
本品口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果
二、嘌呤拮抗剂
设计思路：腺嘌呤和鸟嘌呤是ＤＮＡ的组成部分，次黄嘌呤是二者生物合成的重要中间体，嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。
1. 巯嘌呤 6-MP
化学名：6-嘌呤巯醇一水合物
性质：极微溶于水和乙醇，遇光变色
三、叶酸拮抗剂
叶酸是核酸生物合成的代谢物
叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。
甲氨蝶呤*
化学名：N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸
几乎不溶于水，溶于稀盐酸，在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解,因此,在强酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
与还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍。
第三节 抗肿瘤抗生素
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。
其作用机制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA双股螺旋中干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。
按结构特征可分为多肽类和蒽醌类。
一、多肽类抗生素
1. 放线菌素D，又称更生霉素
性质：遇光极不稳定
水中几乎不溶
2. 博来霉素
又称争光霉素。
易溶于水
水溶液呈弱碱性，
较稳定。
二、蒽醌类
1. 盐酸多柔比星(阿霉素)
易溶于水，且水溶液稳定，在碱性条件下不稳定迅速分解。
抗瘤谱较广，用于治疗急、慢性白血病和恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体瘤。但心脏毒性大。
第四节 抗肿瘤的植物药有效成分
及其衍生物
1. 羟基喜树碱
2. 硫酸长春碱 VLB
结构：吲哚环极易被氧化，对热不稳定。
机制：与微管蛋白结合，阻止双微体聚合为微管，又可诱导微管解聚，使纺锤体不能形成，细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。
缺点：骨髓抑制，神经毒性
长春地辛：抗瘤谱较广，神经毒性为长春碱的一半
长春瑞滨：对神经的毒性比长春碱和长春新碱低

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