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第 8 卷 第 2 期 口 岸 卫 生 控 制
　 　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Vol. 8 No. 2 PORT HEALTH CONTROL ·41 ·　　
癌基因与抑癌基因研究进展
孟昭远 　天津市武清区卫生防病站 (301700)
摘要 　癌基因是指能导致细胞性转化的核酸片段 ;抑癌基因是一大类可抑制细胞生长并能潜
在抑制癌变作用的基因。癌基因学说一直受到业界专家和学者的关注。癌基因学说的提出 ,使人
类攻克恶性肿瘤这个难题有了美好的前景。目前研究的结果已表明肿瘤是细胞中多种基因突变累
积的结果 ,这些基因突变主要发生在 3 类细胞基因 ,即癌基因、抑癌基因和 DNA 修复基因。基因治
疗是用于人体的基因工程 ,是把基因导入人体的治疗方法。作为一种全新的医学生物学概念和治
疗手段 ,基因治疗正逐步走向临床 ,并将推动 21 世纪医学的革命性变革。
关键词 　癌基因 　抑癌基因 　DNA 修复基因 　基因治疗
步的证实。但是就是在这时 Nowell 和 Hungerford
1 　癌基因与抑癌基因
(1960 年) 发现费城染色体 ( Philadelphia , Ph) 与慢性
癌基因是指能导致细胞恶性转化的核酸片段。 粒细胞白血病 (chronic myeloid leukemia ,CML)密切相
主要包括病毒癌基因 (细胞癌基因)以及与细胞生长 关。1964 年 Brooks 和Lawly 用实验证明致癌物可使
因子及其受体、蛋白激酶、转录因子及其信息加工、 DNA 发生突变 ,同时也明确了某些致癌物的致癌性
传递等有关的基因。 与 DNA 亲和性之间有直接关系。从而为明确环境
抑癌基因是一大类可抑制细胞生长并能潜在抑 因素与遗传因素互相作用在肿瘤中的作用奠定了理
制癌变作用的基因。 论和实验的基础。
从此 ,人们开始探索病毒如何使正常细胞发生
2 　癌基因学说的提出
恶性转化。1965 年 Fried 分离到一个温度敏感的多
自 1940 年至 1960 年的 20 年是肿瘤研究发展的 瘤病毒 ,虽然在非理想的温度下不能转化正常细胞 ,
重要时期 ,在这个时期科学家们主要研究环境中致 但是它能在细胞内复制。这一研究结果表明病毒具
癌因素与肿瘤的关系。1941 年 Rous 和 Kidd 证实多 有转染和复制的能力。1969 年 Vogt 和 Toyoshima 以
种不同的环境因素与肿瘤有关并将致癌物分成致癌 及 1970 年 Martin 分离到温度敏感的突变型 Rous 肉
和促癌两大类。根据苯并芘可导致乳头状瘤的实验 瘤病毒。Dulbecco 等在 1968 年证明 SV40 病毒不仅
结果 ,Charlest 和 Clausen 假设肿瘤的发生可能与细 能够转染细胞并能将病毒 DNA 序列整合到细胞的
胞中抑癌基因的失活有关。1952 年 Boyland 第一次 基因中。
证明了致癌物主要作用于 DNA 而并非酶和蛋白质 , 最重要的肿瘤病毒的研究进展源于逆转录酶的
1953 年 DNA 双螺旋的发现为研究基因缺失与肿瘤 发现。1970 年由 Baltimore 和 Temin 发现逆转录酶 ,
的关系开创了一个新时代。 它是一种由 DNA 模板合成 DNA 的一种酶 ,打破了
组织培养技术的广泛应用为研究病毒与肿瘤的 只由 DNA —RNA —蛋白质的法则 ,导致了病毒学领
关系开辟了一条新途径。1951 年 Gross 证明小鼠白 域的一场革命。这个发现提示了病毒 RNA 序列可
血病的无细胞提取物可导致白血症的发生。1953 以感染细胞 ,病毒也可以从宿主细胞借用 DNA 序
年 Grosst 和 Stewar 分别从鼠白血病细胞中分离到多 列。
瘤病毒。同年 ,Rowe、Ward 等在肿瘤细胞中分离到 1969 年 Harris 及其同事提出在恶性肿瘤中可能
腺病毒 ,这些研究进展使病毒与肿瘤关系得到进一 有一种抑制肿瘤恶性生长的基因 ,但获得这种基因
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十分困难。1971 年 Knudson 通过对视网膜母细胞瘤 生命活动的维持 ,并进一步明确这些基因的异常与
的研究 ,假设视网膜母细胞瘤的发生至少存在两步 肿瘤的发生发展密切相关 ,从而使疾病基因识别的
突变 ,提出了抑癌基因的假说。到了 1973 年 Rowley 研究成为生物医学界的主要任务。
证明费城染色体是由 9 号和 22 号染色体异位而形 最近美国科学家发现了第二个与前列腺癌有关
成的 ,从发现染色体异常到明确发生异常的原因用 的基因 ,这一发现将来也许有助于医生诊断和治疗
了 13 年的时间 ,主要是因为染色体分带技术的发 部分病人。论文作者之一的 Robert Silverman 说 :以
展。由此可见 ,新的实验技术的创立在重大科学发 前已知道正常型的 RNASEL 基因能让细胞在某些情
展的重要作用。 况下产生自杀行为 ,这也许可以解释它与癌症之间
的关系。细胞自杀的一个原因是它正开始变得有致
3 　癌基因及抑癌基因的研究
癌性。有缺陷的 RNASEL 基因可能让前列腺癌更富
人类通过对肿瘤遗传家系的分析、流行病学以 侵袭性。
及大量的动物试验研究证明了肿瘤的发生受遗传因 我国科学家近日成功发现了肝炎病毒导致肝癌
素的影响 ,特别是近 20 年来 ,已进一步明确肿瘤是 的基因。在对大量的肝炎病毒导致肝癌的患者进行
一种环境因素与遗传因素互相作用的一类疾病。 多角度研究之后 ,设在上海的国家人类基因组南方
大多数环境致病因素如饮食、病毒、化学物质、 研究中心的科学家找到了肝癌发病的两条主要基因
射线的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的。 传导途径 :一条是较为活跃、能够引起肿瘤的高表达
癌基因是指细胞中发生变异的一类基因 ,这些基因 基因 ,另一条是正常情况下能够抑制肿瘤的低表达
在细胞中行使正常的生物学功能。当初人们将这些 基因。当抑制肿瘤的基因急剧减少 ,而引起肿瘤的
病毒基因的类似物称为原癌基因。事实上这些原癌 基因迅速增加时 ,人体细胞调控就会出现紊乱 ,最终
基因就是细胞内的在细胞增殖和分化过程中起重要 引发肝癌。
作用的基因。这些基因所编码的蛋白质都存在与细 近年来 ,特别是 1995～1999 年 ,人们对基因与
胞的各个组成部分中 ,包括细胞核、细胞质及细胞表 肿瘤的研究从盲目乐观和悲观的困惑中进入健康发
面。 展时期 ,多基因变异累积与肿瘤的发生、发展已成为
目前研究的结果已表明肿瘤是细胞中多种基因 学术界的共识。随着功能基因组、环境基因组、药物
突变累积的结果 ,这些基因突变主要发生在 3 类细 基因组研究的深入发展 ,疾病基因的研究也加速了
胞基因 ,即癌基因 (oncogene) 、抑癌基因 ( tumorsup2 肿瘤基因研究的步伐 ,癌基因与肿瘤关系的研究已
pressor gene)和 DNA 修复基因 (DNA repair gene) 。其 从回顾性的实验室研究进入大规模的临床前瞻性研
中绝大多数肿瘤的基因都是体细胞变异 ,包括点突 究。随着大规模测序、疾病基因识别、细胞信号传递
变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。 和生物芯片技术的发展 ,将进一步明确癌基因在肿
癌基因并不意味着其在细胞中的作用仅仅是促 瘤发病中的作用 ,并将这些成果逐步用于肿瘤的预
进肿瘤的发生 ,实际上只有当原癌基因发生突变导 防、诊断和治疗。
致其正常的结构和功能发生变化 ,也可以称原癌基 癌基因 c - erbB - 2 可引起细胞恶性转化 ,在维
因的活化 ,进而导致这种活化基因的表达和生物学 持肿瘤细胞恶性表型上也起重要作用 ,其表达可被
功能发生时间核间的错位 ,从而在肿瘤的发生、发展 EGF 等肽类调节因子诱导 1 。有人发现 c - erbB -
过程中起促进作用。 2/ neu 能够阻止细胞的程序性死亡 2 。原癌基因 c
90 年代初期 ,1990～1995 年 ,针对癌基因和抑 - jun 对人卵巢癌细胞生长有促进作用 ,是一个有意
癌基因研究中出现的问题 ,特别是单个基因分析的 义的治疗靶基因。原癌基因 MDM2 编码 p90
局限性 ,提出了人类基因组研究并全面启动。在 (MDM2) ,能够与 p53 结合阻断其转录活化区进而来
DNA 测序和基因制图的同时人们开始更注重基因 活并降解 p53 蛋白。野生型 MDM2 基因还有另一产
功能的研究。疾病基因的识别已成为肿瘤学界和全 物 p76 (MDM2) ,它不能与 p53 结合 ,p90 与 p76 共存
社会关注的焦点 ,发现了许多与疾病相关的基因 :细 的比率能够调节组织对 DNA 损伤的应激作用 3 。
胞周期调控因子、凋亡相关基因、血管生长因子和受 抑癌基因 p53 能对多种肿瘤产生抑制 ,一旦突变反
体、端粒酶 ,都是具有重要生物学功能的基因 ,并证 而促进癌变 ,而且 p53 突变随地理环境的不同而有
明这些基因都参与细胞的增殖与分化的调控和正常 各种不同地域类型 ,p53 的变异常见于癌及癌前期
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损伤 ,可能是散发及原位癌发生的重要原因 4 。 革。
APC、DCC和 MCC 都是抑癌基因 ,APC/ MCC 缺失对 参考文献
胃癌早期发生及发展起重要作用 ,且 MCC 缺失对胃 1 郑树主编 1 中国癌症研究进展 (三) M 1 第 1 版 1 军事医
癌早期发生及发展起重要作用 ,且 MCC 缺失率更 学科学出版社 ,1998
高 1 。 是定位于 1 的抑癌基因 2 Lazar H ,Baltzer A ,Gimmi C ,et al . Over - expression of erbB -MMAC/ PTEN 10q23 3 ,
2/ neu is paralleled by inhibition of mouse - mammary - epithe2
该基因的变异及表达水平变化对成胶质细胞瘤的生
lial - cell differentiation and developmental apoptosis J . Int
长有重要影响 ,与病人的康复密切相关 ,有人报道
Cancer ,2000 ;85(4) :578～583
PTEN 在许多肿瘤中是因为体细胞突变而失活 5 。 3 Perry ME ,Mendrysa SM ,Saucedo LJ ,et al . p76 (MDM2) inhibits
位于 11q13 的抑癌基因 MEN1 (multiple endocine neo2 the ability of p90 (MDM2) to destabilize p53 J . J Biol Chem ,
plasia typel)的杂合性缺失及其休突变导致的失活促 2000 ;275(8) :5733～5738
使了 MEN1 型弥散性内分泌的失调 6 。EHIT(fragile 4 Yasuda M , Kuwano H , Watanabe M , et al . p53 expression in
histidine triad) 是定位于 3p1412 的候选肿瘤抑制基 squamous dysplasia associated with carcinoma of the oesopha2
因 ,它的缺失在弥散性小叶乳腺癌发生中起重要作 gus :evidence for field carcinogenesisJ . Br J Cancer ,2000 ;83
用 7 。候选肿瘤抑制基因 SMAD4 定位于 18q21 ,在 (8) :1033～1038
5 Reifenberger J ,Wostrom J , et al . Allelic losses on chromosome
大肠癌上常有缺失 ,SMAD4 是候选的胰腺癌抑制基
arm 10q and mutation of the PTEN(MMAC1) tumour suppressor
因 ,一些大肠癌中也检出了 SMAD4 的突变 ,但发生
gene in primary and metastatic malignant melanomas J . Vir 2
率很低 ,SMAD4 启动区超甲基化在大肠癌的肿瘤生
chows Arch ,2000 ;436(5) :487～493
成中不常见 8 。AS3 也是一个候选肿瘤抑制基因 , 6 Bergman L ,Boothroyd C ,Palmer J ,et al . Identification of somat2
能调节前列腺癌细胞中雄激素诱导的终止增值作 ic mutations of the MEN1 gene in sporadic endocrine tumours
用 9 。pp32 能抑制原癌基因介导的转化 ,在良性前 J . Br J Cancer ,2000 ;83 (8) :1003～1008
列腺组织中表达 ,而 pp32r1 和 pp32r2 在前列腺癌中 7 Huiping C ,Jonasson J G,Agnarsson Ba , et al . Analysis of the
有表达 , 它们三者的选择性表达可以调节致癌 fragile histidne triad ( FHIT) gene in lobular breast cancer J .
力 10 。有人根据大多数卵巢癌在 22q 存在缺失推 Eur J Cancer ,2000 ;36(12) :1552～1557
测该处有一个肿瘤抑制基因 11 。还有人认为 11q23 8 Roth S ,Laiho P ,Salovaara , et al . No SMAD4 hypermethylation
in colorectal cancerJ . Br J Cancer ,2000 ;83 (8) :1015～1019
处有一个与大肠癌的形成相关的假定肿瘤抑制基
12 9 Geck P ,Szelei J ,Jimenez J , et al . Early gene espression duing因 。1q 上也有一与甲状旁腺肿瘤相关的假定抑
androgen induved inhibition of proliferation of prostate cancer
制癌基因 13 。这些发现都对癌症的研究有着重要
cells :a new suppressor candidate on chromosome 13 ,in the BR2
意义。 CA2 - Rb1 locusJ . J Steroid Biochem Mol Biol ,1999 ;68 (1～
2)　基因治疗 :41～504
10 Kadkol SS ,Brody JR ,Pevsner J ,et al . Modulation of oncogenic
基因治疗是用于人体的基因工程 ,是把基因导 potential by alternative gene use in human prostate cancerJ .
入人体的治疗方法 ,最初用于遗传病的治疗 ,现在已 Nat Med ,1999 ;5(3) :275～279
经推广到癌症和艾滋病 ,也延伸到诊断标记方面。 11 Bryan EJ ,Thomas NA ,Palmer K,et al . Refinement of an ovari2
已知有几千种疾病是单个基因发生突变的结果 ,癌 an cancer tumour suppressor gene locrs on chromosome arm
22q and mutation analysis of CYP2D6 , SREBP2 and NAGA
症、艾滋病等有一定程度上也与一个基因或多个基
j . Int J Cancer ,2000 ;87 (6) :798～802
因的突变有关。
12 Lee AS ,Seo YC ,Chang A , et al . Detailed deletion mapping at
基因治疗是一个大的课题 ,涉及到包括病毒学、 chromosome 11q23 in colorectal carcinoma J . Br J Cancer
遗传学、分子及细胞生物学等学科。随着研究的进 2000 ;83(6) :750～755
一步深入、技术的更新和发展 ,基因治疗将成为一种 13 Dwight T ,Twigg S ,Delbridge L ,et al .Loss of heterozygosity in
安全、有效的临床治疗策略而为人们所接受。作为 sporadic parathyroid tumours :involvement of chromosome 1 and
一种全新的医学生物学概念和治疗手段 ,基因治疗 the MEN1 gene locus in 11q13J . Clin Endocrinol Oxf ,2000 ;
正逐步走向临床 ,并将推动 21 世纪医学的革命性变 53 (1) :85～92

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